Рио Негро извира во најјужните предели на Бразил, источно од Баге. Реката тече во западен правец низ целата територија на државата Уругвај. На границата помеѓу Уругвај и Аргентина реката се влева во реката Уругвај. Практично, Рио Негро ја дели државата на северен и јужен дел. Главните притоки на Рио Негро се реките Ји и Такуарембо.