Ugunsgrēks izcēlās Pudding Lane maizes ceptuvē, kur to, iespējams, izraisīja ceptuves darbinieka neuzmanība. Liesmas strauji izplatījās, pateicoties pilsētas koka būvēm un šaurajām ieliņām. Tajā laikā Londonas iedzīvotāji nespēja efektīvi dzēst ugunsgrēku, jo trūka pietiekamu dzēšanas līdzekļu un organizētas ugunsdzēsības sistēmas.
Ugunsgrēks iznīcināja apmēram 87 baznīcas, tūkstošiem māju un vairākus nozīmīgus valdības un komerciālos ēkas, tostarp Veco Sv. Pāvila katedrāli. Pilsētas viduslaiku centrs tika pilnībā nopostīts, un aptuveni 100 000 cilvēku zaudēja savas mājas. Lai gan ziņots, ka oficiāli tikai seši cilvēki gāja bojā, tiek uzskatīts, ka patiesais bojāgājušo skaits varētu būt lielāks, jo daudziem no viņiem nebija iespējams noteikt identitāti.
Lielais ugunsgrēks atstāja ilgstošu ietekmi uz pilsētas arhitektūru un plānošanu. Pēc ugunsgrēka Londonas ielas tika pārplānotas, uzsvaru liekot uz ugunsdrošākiem celtniecības materiāliem, piemēram, ķieģeļiem un akmeņiem, tādējādi aizstājot viegli aizdedzināmās koka konstrukcijas.