Pastatas pirmą kartą paminėtas 1645 m. išduotame edikte. Namas XVII–XVIII a. kelis kartus pakeitė savininkus. Po didelių gaisrų XVIII a. buvo atlikta pastato rekonstrukcija, pastatytas trečias aukštas. XIX a. pabaigoje pastatą pagal Aleksejaus Polozovo neorenesanso stiliaus projektą renovavo Kazimieras Štralis (lenk.Kazimierz Sztral). Antrame pastato aukšte yra dekoratyvinės skulptūros, simbolizuojančios žemės ūkį ir žvejybą. Trečiame aukšte įkurti dviejų vyrų biustai. K. Štralis po rekonstrukcijos atidarė kavinę „Biały Sztral“ (liet.„Baltasis Štralis“), kuri veikė iki 1939 m. Kavinė pavadinta taip siekiant atskirti ją nuo kitų keturių K. Štralio kavinių, tarp jų „Zielony Sztral“ (liet.„Žalia“) ir „Czerwony Sztral“ (liet.„Raudona“).[1] Kavinė, lankyta vietos aukštuomenės, įamžinta Konstanty Ildefons Gałczyński „Vilniaus elegijose“.[2] Kavinėje dažnai lankėsi kunigai, dėl to kavinė dar vadinta „Kunigiškuoju Štraliu“.[3]
Lietuvai atgavus Vilnių kavinė buvo uždaryta, tačiau netrukus jos vietoje atsidarė kabaretas „Ksantypa“, kurį valdė iš nacių okupuotos Lenkijos dalies pabėgę menininkai, tarp jų Janusz Minkiewicz, Mieczysław Szpakiewicz, Stanisława Perzanowska, Marta Mirska ir Światopełk Karpiński.[4][5] Pasak Virginijos Balsevičiūtės, vakarais rengti pasirodymai – šokiai, dainos ir kūrybos deklamavimai – buvo gana pikantiški.[3] „Ksantypa“ veikė iki antrosios Sovietų okupacijos. Kavinė vėl atidaryta 2000 m.
Iki 1918 m. viršutiniai pastato aukštai buvo nuomojami gyventojams. Pirmojo pasaulinio karo metu pastate veikė Lietuvos šalpos komitetas. Viename iš komiteto biurų trečiame aukšte 1918 m. vasario 16 d. dvidešimt Lietuvos Tarybos narių pasirašė Lietuvos Nepriklausomybės Aktą, atstačiusį Lietuvos nepriklausomybę. Vėliau namas buvo pritaikytas įvairių Lietuvos organizacijų poreikiams, taip pat toliau naudotas kaip gyvenamasis namas.
Lietuvos karys Pilies gatvėje eina pro Signatarų namą, 1940m.
Netrukus po Lietuvos nepriklausomybės atgavimo, 1990 m., namas dedikuotas muziejui, kuris buvo atidarytas 2000 m. Nuo 2003 m. muziejus tapo Lietuvos nacionalinio muziejaus filialu. Signatarų namuose vyksta kasmetiniai vasario 16 d. paminėjimai.
