S. Vavilovo pagrindinė tyrinėjimų sritis buvo optika, ypač liuminescencijos reiškiniai ir praktinis jos panaudojimas. Jis – mikrooptikos mokslo krypties pradininkas, vienas netiesinės optikos mokslo kūrėjų. Kartu su savo aspirantu P. Čerenkovu 1934 m. atrado reiškinį, pavadintą Vavilovo-Čerenkovo spinduliavimu. Už šį atradimą 1958 m., jau po S. Vavilovo mirties, Pavelas Čerenkovas buvo apdovanotas Nobelio premija.
Parašė mokslo istorijos darbų, daug dirbo populiarinant mokslą. Buvo pirmasis „Žinijos“ draugijos valdybos pirmininkas (nuo 1947 m.), Didžiosios tarybinės enciklopedijos vyriausiasis redaktorius (nuo 1949 m.).
