Gimė 1926 m. balandžio 9 d. Čikagoje. Motina – Greisė Kerolaina Svonson (Grace Caroline Swanson), tėvas – Glenas Lusijus Hefneris (Glenn Lucius Hefner). Čikagoje baigęs mokyklą, 1944 m. išėjo į kariuomenę, paskutiniais Antrojo pasaulinio karo mėnesiais dalyvavo kare. Grįžęs iš kariuomenės Ilinojaus universitete Urbanoje-Šampeinėje bakalauro laipsniu baigė psichologiją.[1] Mintis spausdinti žurnalą „Playboy“ H. Hefneriui kilo dar studijų metais, kai jis susidomėjo leidyba. H. Hefneris papildomai dirbo žurnalo „Shaft“ redaktoriumi, leidiniui piešė karikatūras.[2] 1949 m. birželio 25 d. vedė Mildredą Viljams (Mildred Williams). Jų santuoka truko 10 metų. 1952 m. jiems gimė duktė Kristė (Christie), 1955 m. – sūnus Deividas (David).[3]
Vėliau dirbo žurnalo „Esquire“ reklamos skyriuje, tačiau netrukus pasilaisvino, nes jam atsisakė pakelti algą. Nuo tol H. Hefneris ėmė kaupti pinigus savam žurnalui. Jis paėmė 600 dolerių paskolą, 8000 dolerių gavo iš investuotojų, dar 1000 dolerių – iš savo motinos ir pradėjo dirbti. Pradžioje žurnalą norėjo pavadinti „Stag Party“ („Bernvakaris“), tačiau H. Hefneris atsisakė šio pavadinimo, nes nenorėjo konfliktuoti su tuo metu leistu žurnalu vyrams „Stag Magazine“. 1953 m. pasirodė pirmasis „Playboy“ numeris su Merlinos Monro nuotrauka viršelyje, tiražas – 70 000 vienetų.[4] H. Hefneris abejojo, ar po pirmojo numerio išleis antrąjį, ir savo žurnalo viršelyje numerio net nepažymėjo. Tačiau verslas pasisekė – per pirmąją savaitę buvo parduoti trys ketvirtadaliai žurnalų. Prasidėjo seksualinė revoliucija. Beje, H. Hefneris arba žurnalas Monro niekada nesumokėjo, jie net nebuvo susitikę, tačiau 1992 m. už 75 000 dolerių H. Hefneris šalia Monro kapo nusipirko kriptą.[5][6][7]
1959 m. H. Hefneris išsiskyrė su Mildreda Viljams ir ateinančius 30 m. gyveno viengungiškai, nors nuolatos turėjo santykių su daugybe moterų. 1985 m., būdamas 59-erių, patyrė insultą. 1989 m. vedė modelį Kimberlę Konrad, santykius nutraukė 1998 m., oficialiai išsiskyrė 2010 m. Su K. Konrad susilaukė sūnų Marstono Gleno (Marston Glenn, 1990) ir Kuperio (Cooper, 1991).[9] Nuo 2000 m. H. Hefneris gyveno nuosavame name su 7-iomis 18–28 metų amžiaus merginomis. [10]
2010 m. gruodį buvo paskelbtos H. Hefnerio ir 25-erių metų „Playboy“ modelio Kristalės Haris sužadėtuvės. Vestuvės turėjo įvykti 2011 m, birželio 18 d., tačiau 2011 m. birželio 14 d. savo „Twitter“'io įraše H. Hefneris paskelbė, jog vestuvės atšaukiamos.[11] 2012 m. gruodžio 31 d. jis vis dėlto vedė Kristalę Haris.[12]
Vaidindamas patį save, 1968, 2002, 2009–2011 m. H. Hefneris filmavosi pypkių, džino, degtinės ir alaus reklaminiuose klipuose.[13][14]
Sulaukęs 91-erių, H. Hefneris mirė 2017 m. rugsėjo 27 d. Žurnalo „Playboy“ atstovai patikslino, jog mirtis ištiko dėl „natūralių priežasčių“.[15] Pagal vedybinę sutartį jaunoji žmona Kristalė nepaveldėjo H. Hefnerio palikimo,[16] tačiau jis jai buvo nupirkęs 5 milijonų vertės namą ir paliko visus papuošalus. H. Hefneris palaidotas Vestvudo kapinėse Los Andžele greta Merlinos Monro kapo.[17]