Jaunystėje Domenico Modugno norėjo tapti aktoriumi. Po karinės tarnybos jis įsirašė į aktorių mokyklą ir greitai po to pradėjo vaidinti vaidybiniuose filmuose. Po vaidmens Il Mantello Rosso (1955)Modugno pradėjo dainuoti.
1958 m. su savo kurta daina Nel blu, dipinto di blu jis laimėjo Sanremo Festivalyje, vėliau dalyvavo Eurovizijos dainų konkurse. Nors čia užimta tik trečia vieta, daina, kuri labiau žinoma pavadinimu Volare, tapo labai visame pasaulyje populiari. Modugno gavo 1958 du Grammy apdovanojimus – metų dainos ir metų plokštelės.
1959 Modugno vėl dalyvauja Eurovizijoje. Su Piove jis užima 6 vietą. Ši daina vėliau kaip Ciao ciao bambina buvo prikelta sėkmei.
Su abiejomis dainomis jis laimėjo 1958 ir 1959 Sanremo Festivalį. Šias pergales jis galėjo 1962 su Addio addio ir 1966 su Dio come ti amo pakartoti.
1960 Modugno apkaltinamas, savo kūrinį Nel blu, dipinto di blu iš vienos operos nukopijavęs, tačiau teismas jį paskelbė nekaltu.
