연관 불평형

집단 유전학에서 연관 불평형(linkage disequilibrium)이란 특정 개체군에서 서로 다른 유전자자리에 있는 대립유전자의 비무작위적인 관계(association)이다. 여러 유전자자리에 있는 서로 다른 대립유전자가 관계되는 빈도가, 서로 다른 대립유전자가 독립적·무작위적으로 유전될 때 관계되는 빈도의 기댓값보다 크거나 작을 때, 그 유전자자리들은 서로 연관 불평형에 있다고 한다.^[1]

연관 불평형은 선택, 유전자 재조합의 비율, 돌연변이율, 유전자 표류, 교배 방식, 개체군 계층화, 유전자 연관 등 여러 요인에 영향을 받는다. 결과적으로 한 유전체 안에서 나타나는 연관 불평형의 패턴은 개체군 유전을 조직화하는 개체군 유전 과정의 강력한 신호이다.

연관 불평형은 전혀 연관되어 있지 않는 대립유전자 사이에서도 존재할 수 있고, 대립유전자 빈도가 평형인(시간에 따라 변하지 않는) 것과 상관없이 독립적으로 존재할 수도 있다.^[1] 또한, 연관 불평형은 생식자 위상 불평형이라고 불리기도 하지만,^[2] 연관 불평등의 본 개념은 무성생식을 하는 생명체에도 적용될 수 있다. 따라서 연관 불평형은 생식자의 존재와는 상관없이 정의된다.

수학적 정의

유성 생식을 하는 개체군에서 만들어진 생식자에서, 한 유전자자리에 있는 대립유전자 A의 빈도를 ${\displaystyle p_{A}}$라고 하고(즉, ${\displaystyle p_{A}}$는 그 유전자자리에 A를 가지는 생식자 비율이다), 다른 유전자자리에 있는 대립유전자 B의 빈도를 ${\displaystyle p_{B}}$라고 하자. 마찬가지로, 같은 생식자에 A와 B가 둘 다 함께 존재하는 빈도를 ${\displaystyle p_{AB}}$라고 하자(즉, ${\displaystyle p_{AB}}$는 AB 하플로타입의 빈도이다).

대립유전자 A와 B가 나타날 확률이 서로 영향을 미치지 않는다면, 이 두 대립유전자의 관계는 완전히 독립이라고 할 수 있다. 이때의 확률은 곱의 법칙을 사용하여 ${\displaystyle p_{A}p_{B}}$로 나타낼 수 있다. ${\displaystyle p_{AB}}$가 어떻게든 ${\displaystyle p_{A}p_{B}}$와 달라진다면, 두 대립유전자 사이에 연관 불평형이 있다고 한다.

A와 B 사이에 나타나는 연관 불평형의 정도는 '연관 불평형 계수' ${\displaystyle D_{AB}}$로 정량화할 수 있다. ${\displaystyle p_{A}}$와 ${\displaystyle p_{B}}$ 둘 다 0보다 클 때, ${\displaystyle D_{AB}}$는

${\displaystyle D_{AB}=p_{AB}-p_{A}p_{B},}$

으로 정의된다. 연관 불평형에서는 ${\displaystyle D_{AB}\neq 0}$이다. 만약 ${\displaystyle D_{AB}=0}$이면서 ${\displaystyle p_{AB}=p_{A}p_{B}}$이라면, 대립유전자 A와 B는 연관 평형에 있다고 한다. ${\displaystyle D_{AB}}$에서 아래첨자 'AB'는 연관 불평형이 대립유전자 {A, B} 쌍의 특성이란 사실을 강조하는 것이지, 각 유전자자리를 따로 강조하는 것이 아니다. 같은 두 유전자자리에 존재할 수 있는 다른 대립유전자 쌍은 연관 불평형 계수도 서로 달라진다.

대립유전자가 2개 있는 두 유전자자리의 경우, 즉 각 유전자자리의 다른 대립유전자가 a와 b인 경우, 이 대립유전자들 사이의 모든 연관 불평형 관계를 나타내는 것은 하나의 D값으로 한정된다. 이때, ${\displaystyle D_{AB}=-D_{Ab}=-D_{aB}=D_{ab}}$이다. 여기서 연관 불평형 관계는 다음과 같다.^[3]

${\displaystyle D=P_{AB}-P_{A}*P_{B}}$

${\displaystyle -D=P_{Ab}-P_{A}*P_{b}}$

${\displaystyle -D=P_{aB}-P_{a}*P_{B}}$

${\displaystyle D=P_{ab}-P_{a}*P_{b}}$

여기서 부호 D는 임의적으로 고른 것이다. D의 크기는 연관 불평형의 정도를 나타내기 때문에 D라는 부호보다 더 중요하다.^[4] 이때 양의 D값은 특정 두 대립유전자 조합이 기댓값보다 빈도가 더 크다는 의미이고, 음의 D값은 특정 두 대립유전자 조합이 기댓값보다 빈도가 더 작다는 의미이다.

무성 생식을 하는 개체군에서의 연관 불평형은 개체군 대립유전자 빈도에서 정의하는 것과 비슷하게 정의된다. 또한, 연관 불평형은 3개 이상의 대립유전자 사이에서도 정의할 수 있으나 실제로 자주 사용되지는 않는다.^[1]

D에서 파생된 척도

연관 불평형 계수의 양의 값 범위는 이것이 나타내는 대립유전자의 빈도에 따라 달라지기 때문에 연관 불평형 계수 ${\displaystyle D}$는 연관 불평형을 나타내는 항상 편리한 척도가 아니다. 그래서 ${\displaystyle D}$를 사용하면 서로 다른 대립유전자 쌍 사이의 연관 불평형 정도를 비교하기 어렵다.

르원틴(Lewontin)^[5]은 D를 하플로타입의 측정값과 기댓값 차이의 이론적 최댓값으로 나누어 다음과 같이 D를 표준화하는 방법을 제안했다.

${\displaystyle D_{\max }={\begin{cases}\max\{-p_{A}p_{B},\,-(1-p_{A})(1-p_{B})\}&{\text{when }}D<0\\\min\{p_{A}(1-p_{B}),\,(1-p_{A})p_{B}\}&{\text{when }}D>0\end{cases}}}$

일 때

${\displaystyle D'={\frac {D}{D_{\max }}}}$

${\displaystyle D'}$를 다르게 표현하는 방법은 유전자자리 여러 쌍 사이의 상관관계 계수를 이용하는 방법으로, 주로 ${\displaystyle r^{2}}$로 표현한다.^[6]

${\displaystyle r^{2}={\frac {D^{2}}{p_{A}(1-p_{A})p_{B}(1-p_{B})}}.}$

연관 불평형 계산 범위의 한계

${\displaystyle r^{2}}$와 ${\displaystyle D'}$ 척도는 범위에 한계가 있으며, 0부터 모든 유전자자리 쌍의 값을 다 포함하지 못한다. ${\displaystyle r^{2}}$의 최댓값은 비교할 두 유전자자리의 대립유전자 빈도에 따라 달라지며, 그 범위는 0부터 두 유전자자리의 대립유전자 빈도가 같을 때의 값까지, 즉 ${\displaystyle D>0}$일 때 ${\displaystyle P_{A}=P_{B}}$인 값까지 아우를 수 거나, 또는 대립유전자 빈도가 ${\displaystyle D<0}$일 때 ${\displaystyle P_{A}=1-P_{B}}$의 관계를 만족하는 경우에만 전체적인 범위를 아우를 수 있다.^[7] ${\displaystyle D'}$는 항상 최댓값 1을 가질 수 있는데, 두 유전자자리에서 ${\displaystyle D'}$의 최댓값은 그 두 유전자자리에서의 ${\displaystyle |r|}$과 일치한다.^[8]

예시: 두 유전자자리와 두 대립유전자

재조합의 역할

예시: 사람 백혈구 항원(HLA) 대립유전자

리소스

분석 소프트웨어

• PLINK – 다른 것들 사이에서 LD를 측정할 수 있는 전체유전체 연관 분석 도구 모음.
• LDHat Archived 2016년 5월 13일 - 웨이백 머신
• Haploview
• LdCompare^[9]— LD를 계산할 수 있는 오픈소스 소프트웨어.
• SNP and Variation Suite – 상호적인 LD 그래프를 그릴 수 있는 상업적 소프트웨어.
• GOLD – 연관 불평형의 그래프 개요.
• TASSEL – 연관 불평형, 특성 관계, 진화 패턴을 계산하는 소프트웨어.
• rAggr – finds proxy markers (SNPs and indels) that are in linkage disequilibrium with a set of queried markers, using the 1000 Genomes Project and HapMap genotype databases.
• SNeP – Fast computation of LD and Ne for large genotype datasets in PLINK format.
• LDlink – A suite of web-based applications to easily and efficiently explore linkage disequilibrium in population subgroups. All population genotype data originates from Phase 3 of the 1000 Genomes Project and variant RS numbers are indexed based on dbSNP build 151.
• Bcftools – 변이 콜링(variant calling)과 VCF, BCF를 처리할 수 있는 지원 프로그램.

시뮬레이션 소프트웨어

• Haploid — 개체군 유전 시뮬레이션(GPL)을 위한 C 언어 라이브러리.

같이 보기

• 유전자 연관

각주

1. Slatkin, Montgomery (June 2008). “Linkage disequilibrium — understanding the evolutionary past and mapping the medical future”. 《Nature Reviews Genetics》 9 (6): 477–485. doi:10.1038/nrg2361. PMC 5124487. PMID 18427557. 
2. Falconer, DS; Mackay, TFC (1996). 《Introduction to Quantitative Genetics》 4판. Harlow, Essex, UK: Addison Wesley Longman. ISBN 978-0-582-24302-6. 
3. Slatkin, Montgomery (June 2008). “Linkage disequilibrium — understanding the evolutionary past and mapping the medical future”. 《Nature Reviews Genetics》 (영어) 9 (6): 477–485. doi:10.1038/nrg2361. ISSN 1471-0056. PMC 5124487. PMID 18427557. 
4. Calabrese, Barbara (2019년 1월 1일), Ranganathan, Shoba; Gribskov, Michael; Nakai, Kenta; Schönbach, Christian, 편집., “Linkage Disequilibrium”, 《Encyclopedia of Bioinformatics and Computational Biology》 (영어) (Oxford: Academic Press), 763–765쪽, doi:10.1016/b978-0-12-809633-8.20234-3, ISBN 978-0-12-811432-2, 2020년 10월 21일에 확인함 
5. Lewontin, R. C. (1964). “The interaction of selection and linkage. I. General considerations; heterotic models”. 《Genetics》 49 (1): 49–67. PMC 1210557. PMID 17248194. 
6. Hill, W.G. & Robertson, A. (1968). “Linkage disequilibrium in finite populations”. 《Theoretical and Applied Genetics》 38 (6): 226–231. PMID 24442307.  CS1 관리 - 여러 이름 (링크)
7. VanLiere, J.M. & Rosenberg, N.A. (2008). “Mathematical properties of the ${\displaystyle r^{2}}$ measure of linkage disequilibrium”. 《Theoretical Population Biology》 74 (1): 130–137. PMC 2580747. PMID 18572214.  |title=에 지움 문자가 있음(위치 32) (도움말) CS1 관리 - 여러 이름 (링크)
8. Smith, R.D. (2020). “The nonlinear structure of linkage disequilibrium”. 《Theoretical Population Biology》 134: 160–170. PMID 32222435. 
9. Hao K.; Di X.; Cawley S. (2007). “LdCompare: rapid computation of single – and multiple-marker r2 and genetic coverage”. 《Bioinformatics》 23 (2): 252–254. doi:10.1093/bioinformatics/btl574. PMID 17148510. 

추가 문헌

• Hedrick, Philip W. (2005). 《Genetics of Populations》 3판. Sudbury, Boston, Toronto, London, Singapore: Jones and Bartlett Publishers. ISBN 978-0-7637-4772-5. 
• Bibliography: Linkage Disequilibrium Analysis : 1918년부터 출판된 연관 불평형 관련 논문이 1000편 이상 실린 참고 문헌 목록.

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