IRES （internal ribosome entry site）は、タンパク質合成のプロセスの一部として、キャップ 非依存的な翻訳 の開始を可能にするRNA エレメントである。配列内リボソーム進入部位 、内部リボソーム進入部位 などと訳される。一般的に真核生物の翻訳開始 はmRNA 分子の5'末端で行われるが、これは開始複合体の形成のために5'キャップ構造の認識が必要であるためである。IRESエレメントの位置はmRNAの5'UTR であることが多いが、他の位置に存在することもある。
IRES配列は1988年、Nahum Sonenbergの研究室によってポリオウイルス （poliovirus, PV）のRNAゲノム 中に[ 1] 脳心筋炎ウイルス （encephalomyocarditis virus, EMCV）のRNAゲノム中に[ 2] リボソーム をmRNAへリクルートすることができるRNA領域であり、このプロセスはキャップ非依存的な翻訳として知られている。IRESエレメントははっきりとした二次構造 や三次構造 を持つことが示されているが、一方ですべてのIRESに共通な一次構造 や二次構造レベルでの特徴といったものはこれまでのところ報告されていない。
近年では、IRES配列をベクター に挿入することによって1つのベクターから2つの遺伝子（例えば、トランスジーン と蛍光レポーター分子）を発現させる、という手法は分子生物学においてよく用いられるものとなっている[ 3]
IRESを含む、ポリオウイルスのゲノム IRESは一般的にRNAウイルス の5'UTRに位置し、キャップ非依存的なRNAの翻訳を可能にしている。しかしながら、Dicistroviridae ファミリーのウイルスのmRNAは2つのORF を持っており、それぞれの翻訳は異なるIRESによってなされている。哺乳類 細胞のいくつかのmRNAもIRESを持つことが示唆されている。これらの細胞性のIRESエレメントはストレス生存や、その他の生存に必須なプロセスに関わる遺伝子をコードしているmRNAに存在すると考えられている。2009年9月の段階で、60の動物ウイルスと8の植物ウイルスがIRESを持つと報告されており、115のmRNA配列のIRESエレメントが報告されている[ 4]
IRESはしばしば、宿主の翻訳が阻害されているときにウイルスの翻訳活性を保つ手段として用いられる。宿主の翻訳の阻害のメカニズムは、ウイルスによるものや宿主によるものなど、ウイルスのタイプによってさまざまである。しかしながら、ポリオウイルスのようなピコルナウイルス の多くは、eIF4Gを切断し、キャップ結合タンパク質であるeIF4E と相互作用できなくすることで宿主の翻訳を阻害する。eIF4F 複合体を構成する、これらの翻訳開始因子 間の相互作用は、リボソーム40SサブユニットをmRNAの5'末端にリクルートするために必須であり、また5'末端のキャップと3'のポリAテール 間での環状構造の形成をもたらしていると考えられている。ウイルスはIRESによる翻訳開始のため、部分的に切断されたeIF4Gさえも利用している可能性がある。
細胞は有糸分裂 やプログラム細胞死 の間に特定のタンパク質の翻訳を増加させるためにIRESを利用している可能性がある。有糸分裂中、細胞はeIF4Eを脱リン酸化 するため、eIF4Eの5'キャップへのアフィニティは低くなっている。その結果、リボソーム40Sサブユニットや翻訳装置はmRNAのIRESへと差し向けられる。有糸分裂に関与する多くのタンパク質がIRESを持つmRNAによってコードされている。プログラム細胞死においては、ウイルスによる場合と同じように、eIF4Gの切断が翻訳を減少させる。必須タンパク質の欠乏は細胞死に寄与するとともに、細胞死の制御に関与するタンパク質をコードするIRES mRNAの翻訳にも寄与する[ 5]
これまでのところ、ウイルスのIRESのメカニズムの方が細胞性のIRESよりもよく分かっており[ 6] C型肝炎ウイルス （hepatitis C virus, HCV）型のIRESは、40Sリボソームサブユニットに直接結合し、mRNAのスキャニングなしに開始コドンをリボソームのP部位に配置する。これらのIRESは、翻訳開始因子のうちeIF2 、eIF3 、eIF5、eIF5Bを利用するが、eIF1、eIF1A、そしてeIF4F複合体は必要とされない。それに対し、ピコルナウイルスのIRESは40Sサブユニットには直接結合せず、代わりにeIF4G上の結合部位にリクルートされる[ 7]
特定のRNA配列のIRES活性の測定にはバイシストロニック（bicistronic）レポーターコンストラクトが用いられる。真核生物のmRNAの2つのレポーターORFの間にIRESが位置しているとき、下流に位置するタンパク質のコーディング領域の翻訳はmRNAの5'キャップ構造とは独立に行われる。このようなコンストラクトを用いると、細胞内では両方のレポータータンパク質が合成される。1番目のシストロンに位置するレポータータンパク質はキャップ依存的な翻訳開始によって合成され、2番目のレポータータンパク質は2つのシストロン間に位置するIRESから翻訳が開始される。しかしながら、このバイシストロニックレポーターコンストラクトを用いて得られたデータを解釈する際には、いくつかの欠陥が存在することに留意しなければならない[ 8] プロモーター 領域を含む配列であったと判明したケースがいくつかある。また最近になって、IRESであると予想された配列の中にはスプライシング 部位が存在し、それがこのアッセイにおいて見かけ上IRESのようにふるまっているケースがあると報告された[ 9]
ウイルスゲノム中のIRES[ 7]
ウイルス IRES
ポリオウイルス (Poliovirus)Picornavirus IRES
ライノウイルス(Rhinovirus)
Picornavirus IRES
脳心筋炎ウイルス (Encephalomyocarditis virus)Picornavirus IRES
口蹄疫ウイルス (Foot-and-mouth disease virus)Aphthovirus IRES
カポジ肉腫 関連ヘルペスウイルス(Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus)Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus IRES
A型肝炎ウイルス (Hepatitis A virus)Hepatitis A IRES
C型肝炎ウイルス (Hepatitis C virus)Hepatitis C IRES
豚熱ウイルス (Classical swine fever virus)Pestivirus IRES
牛ウイルス性下痢ウイルス (Bovine viral diarrhea virus)Pestivirus IRES
Friendマウス白血病ウイルス (Friend murine leukemia)
Moloneyマウス白血病ウイルス (Moloney murine leukemia)
ラウス肉腫ウイルス (Rous sarcoma virus)
ヒト免疫不全ウイルス (Human immunodeficiency virus)
チャバネアオカメムシ腸管ウイルス(Plautia stali intestine virus)
Cripavirus internal ribosome entry site (IRES)
コオロギ麻痺ウイルス(Cricket paralysis virus)
Cripavirus internal ribosome entry site (IRES)
Triatoma virus
Cripavirus internal ribosome entry site (IRES)
Rhopalosiphum padi virus
Rhopalosiphum padi virus internal ribosome entry site (IRES)
マレック病 ウイルス(Marek's disease virus)5'Leader IRES and intercistronic IRES in the 1.8-kb family of immediate early transcripts (IRES)1
細胞のmRNA中のIRES[ 7]
タイプ タンパク質
成長因子 線維芽細胞増殖因子 (FGF-1、FGF-2 )、血小板由来成長因子 (PDGF/c-sis)、血管内皮細胞増殖因子 (VEGF)、インスリン様成長因子 (IGF-2 )
転写因子 Antennapedia、Ultrabithorax、MYT-2、NF-κB 抑制因子NRF、AML1/RUNX1 、Gtx homeodomain protein
翻訳因子 Eukaryotic initiation factor 4G (elF4G)a, elF4Gla, EIF4G2/DAP5
がん遺伝子 c-myc , L-myc, Pim-1, Protein kinase p58PITSLRE, p53
膜輸送体 /受容体 Cationic amino acid transporter (SLC7A1,Cat-1), Nuclear form of Notch 2, Voltage-gated potassium channel
アポトーシス 活性化Apoptotic protease activating factor (Apaf-1)
アポトーシスの阻害
X-linked inhibitor of apoptosis (XIAP), HIAP2, Bcl-xL, Bcl-2
樹状突起 局在タンパク質Activity-regulated cytoskeletal protein (ARC), α-subunit of calcium calmodulin dependent kinase II dendrin, Microtubule-associated protein 2 (MAP2), neurogranin (RC3), Amyloid precursor protein
その他
Immunoglobulin heavy chain binding protein (BiP), Heat shock protein 70 , β-subunit of mitochondrial H+-ATP synthase, Ornithine decarboxylase, connexins 32 and 43, HIF-1α, APC
