ELK1 （ETS like 1）は、ヒトではELK1 遺伝子 によってコードされているタンパク質 である[ 5] アクチベーター として機能する。ETSファミリー （英語版 ） ドメイン の存在によって特徴づけられる。ELK1は、長期記憶 （英語版 ） 薬物依存 、アルツハイマー病 、ダウン症候群 、乳がん 、抑うつ など、さまざまな状況下で重要な役割を果たしている。
ELK1のドメイン構造 ELK1はいくつかのドメインから構成される。N末端領域に位置するAドメインは、DNAへの結合に必要である。この領域には核局在化シグナル （NLS）や核外搬出シグナル （NES）も含まれており、それぞれ核への移行と核からの搬出を担っている。Bドメインは、二量体化のコファクターである血清応答因子 （SRF）との結合を可能にする。Bドメインに近接して位置するRドメインは、ELK1の転写活性の抑制に関与している。このドメイン内のリジン 残基はSUMO化 を受けている可能性が高く、この翻訳後修飾 によってRドメインの阻害機能は強化される。Dドメインは、活性型MAPK への結合に重要な役割を果たしている。C末端領域に位置するCドメインには、MAPKによってリン酸化 されるアミノ酸残基が含まれている。この領域内では、セリン 383番と389番がELK1を介した転写を起こすためにリン酸化が必要な重要部位となっている。最後に、DEFドメインはMAPKの一種であるERK との特異的相互作用を行う領域である[ 6]
ELK1は転写因子 として機能するため、神経細胞以外では核内に発現している。成熟した神経細胞では、このタンパク質は核と共に細胞質にも存在している[ 6] [ 7] [ 8]
ELK1 遺伝子からは全長タンパク質以外にも、∆ELK1、sELK1と呼ばれる短いタンパク質も産生される。∆ELK1は選択的スプライシング によって生み出され、SRFとの相互作用を可能にするDNA結合ドメインの一部を欠いている[ 9] ORF 内部の翻訳開始部位を利用することで形成される[ 10] NGF /ERKシグナルを調節する[ 8]
ELK1の活性化をもたらすシグナル伝達経路 ELK1の下流の標的は、FOS [ 11] [ 12] FOS 遺伝子にコードされるFOSタンパク質の産生を引き起こすためには、MAPKによるELK1のC末端領域のリン酸化が必要である[ 13] [ 14] [ 15] [ 16] Rafキナーゼ は、MEK またはMAPK/ERKをリン酸化して活性化する[ 17] [ 18] [ 19] [ 20] Ras によって活性化され、RasはGRB2 とSosを介してチロシンキナーゼ 活性を有する成長因子受容体と関連づけられている[ 21] 成長因子 が対応する受容体に結合した後にのみ、Rasを刺激する。一方でRafの活性化はRasのみに依存しているのではなく、ホルボールエステル によって活性化されるプロテインキナーゼC （英語版 ） [ 22] [ 23] FOS のプロモーター への結合を可能にするSRFのリクルートが必要である。ELK1のSRFへの結合は、ELK1のBドメインとSRFとのタンパク質間相互作用、そしてAドメインを介したタンパク質-DNA間相互作用によって行われる[ 6]
上述したタンパク質群は、特定のシグナル出力のためのレシピのようなものである。これら構成要素の1つ、例えばSRFが欠けた場合には、異なる出力が生じる。このケースでは、SRFの欠損によってELK1による他の遺伝子の活性化が引き起こされる[ 16] LCK （英語版 ） [ 16] [ 24] FOS 以外の最初期遺伝子 もELK1の標的となっている可能性がある。EGR1 （英語版 ） [ 16]
シグナル伝達の研究においては、下流の標的の活性化に利用される各構成要素の重要性が変異導入によって浮き彫りとなる場合がある。例えば、MAPKによってリン酸化されるC末端ドメインの破壊によって、FOS の活性化の阻害が引き起こされる[ 16] FOS の転写は生じなくなる[ 21] FOS の転写を誘導することができない[ 16]
長期記憶の形成はELK1に依存している可能性がある。MEK阻害薬 （英語版 ） 味覚嫌悪学習 （英語版 ） 回避学習 （英語版 ） 海馬 におけるERK、ELK1、FOSの活性化の明確な増加と相関している。海馬は短期・長期の情報記憶に関与する脳領域である。ラットの海馬においてELK1またはSRFのDNA結合を遮断した際には、SRFを隔離した場合にのみ長期空間記憶 （英語版 ） ヒストン のリン酸化、SRFとの相互作用の増大、基本転写因子 のリクルートに関与しており、これらの過程は全てELK1のDNAへの直接的結合を必要としない[ 6]
ELK1の活性化は薬物依存に中心的役割を果たしている。マウスではコカイン の投与後に、線条体 で強力かつ一過的なERKとElk1の高リン酸化状態が観察される。その後MEK阻害薬が投与されると、Elk1のリン酸化はみられなくなる。活性化型Elk1が存在しない場合、c-Fosの産生やコカイン誘発性の条件付け場所嗜好性 （英語版 ） エタノール の急性摂取は扁桃体 におけるElk1の過剰なリン酸化をもたらす。また、Elk1活性のサイレンシングはオピオイド の離脱シグナルや長期治療に対する細胞応答を低減することも示されている。これらの結果は、ELK1が薬物依存における重要な構成要素であることを浮き彫りにしている[ 6]
アミロイドβ （Aβ）の蓄積は、アルツハイマー病 の原因もしくは引き金となることが示されている。AβはBDNF によって誘導されるELK1のリン酸化に干渉する。この経路によるELK1の活性化が妨げられた場合、SREを介して駆動される遺伝子調節によって神経細胞の脆弱性の増大がもたらされる。ELK1はアミロイドβ前駆体タンパク質 （APP）に対して行われる逐次的プロセシングの最終段階に必要なプレセニリン1 （PS1）の転写も阻害する。この最終段階の切断によってアミロイド原性の高いAβ42/43が形成され、またPS1は家族性アルツハイマー病の最も早発性の症例と遺伝的に関連している。これらのデータは、Aβ、ELK1、そしてPS1との興味深い関連性を強調している[ 6]
ELK1はダウン症候群 とも関連している。マウスモデルでは胎児と老齢マウスの双方において、Elk1に対する主要なホスファターゼ であるカルシニューリン の活性低下が示されている。これらのマウスでは、加齢依存的なERK活性化の変化も観察される。さらに、ELK1の活性を抑制するSUMO3 （英語版 ） [ 6]
ELK1はBRCA1 のスプライスバリアント、すなわちBRAC1a、BRCA1bとも相互作用する。この相互作用はBRCA1を介した乳がん細胞の成長抑制作用を高める。ELK1は成長制御経路においてBRCA1の下流の標的である可能性がある。BRCA1aをトランスフェクションした乳がん細胞ではFOS のプロモーター活性が阻害され、またBRCA1a/1bの過剰発現はMEKを介したSREの活性化を低下させる。これらの結果は、BRCA1a/1bによる成長抑制や腫瘍抑制の機構の1つとして、FOS などのELK1の下流の標的遺伝子の発現抑制を介した作用があることを示している[ 25]
抑うつはELK1と関連づけられている。自殺者の剖検試料では、海馬や前頭前野 においてERKを介したELK1のリン酸化の低下が観察されている。ERKシグナルのバランスの異常は抑うつや自殺行動と相関している。今後の研究により、抑うつの病理におけるELK1の正確な役割が明らかにされることが期待される[ 6]
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