Bcl-2

BCL2
PDBに登録されている構造 PDB オルソログ検索: RCSB PDBe PDBj PDBのIDコード一覧 1G5M, 1GJH, 1YSW, 2O21, 2O22, 2O2F, 2W3L, 2XA0, 4AQ3, 4IEH, 4LVT, 4LXD, 4MAN, 5AGW, 5AGX, 5FCG
識別子
記号	BCL2, Bcl-2, PPP1R50, B-cell CLL/lymphoma 2, apoptosis regulator, BCL2 apoptosis regulator, Genes, bcl-2
外部ID	OMIM: 151430 MGI: 88138 HomoloGene: 527 GeneCards: BCL2
遺伝子の位置 (ヒト) 染色体 18番染色体 (ヒト)[1] バンド データ無し 開始点 63,123,346 bp[1] 終点 63,320,128 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス) 染色体 1番染色体 (マウス)[2] バンド データ無し 開始点 106,465,908 bp[2] 終点 106,642,004 bp[2]
RNA発現パターン さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 • protein phosphatase binding • 転写因子結合 • protein phosphatase 2A binding • channel inhibitor activity • protein homodimerization activity • チャネル活性 • protease binding • 血漿タンパク結合 • sequence-specific DNA binding • BH3 domain binding • identical protein binding • protein heterodimerization activity • ubiquitin protein ligase binding 細胞の構成要素 • 細胞質 • 細胞質基質 • 核膜 • 膜 • ミトコンドリア • 細胞核 • ミトコンドリア膜 • ミエリン鞘 • ミトコンドリア外膜 • 小胞体 • pore complex • integral component of membrane • 細胞内 • endoplasmic reticulum membrane • 核質 • 高分子複合体 生物学的プロセス • negative regulation of neuron apoptotic process • intrinsic apoptotic signaling pathway in response to oxidative stress • ureteric bud development • renal system process • organ growth • T cell differentiation in thymus • lymphocyte homeostasis • ステロイドホルモンへの反応 • positive regulation of catalytic activity • ear development • 糸球体発生 • post-embryonic development • cellular response to DNA damage stimulus • T cell homeostasis • negative regulation of ossification • negative regulation of G1/S transition of mitotic cell cycle • positive regulation of smooth muscle cell migration • regulation of protein localization • T cell differentiation • B cell lineage commitment • response to ischemia • regulation of mitochondrial membrane permeability • humoral immune response • defense response to virus • mesenchymal cell development • positive regulation of multicellular organism growth • animal organ morphogenesis • 発生中の色素沈着 • hair follicle morphogenesis • B cell differentiation • 細胞増殖 • metanephros development • melanocyte differentiation • negative regulation of autophagy • positive regulation of neuron maturation • negative regulation of myeloid cell apoptotic process • cellular response to hypoxia • pigment granule organization • negative regulation of cell population proliferation • B cell receptor signaling pathway • 有機物への細胞応答 • regulation of apoptotic process • response to cytokine • cellular response to glucose starvation • タンパク質安定性の制御 • 骨形成 • positive regulation of melanocyte differentiation • axon regeneration • 腎臓発生 • actin filament organization • 胸腺発生 • negative regulation of intrinsic apoptotic signaling pathway • negative regulation of apoptotic signaling pathway • response to nicotine • 脾臓発生 • endoplasmic reticulum calcium ion homeostasis • positive regulation of skeletal muscle fiber development • 酸化ストレスへの反応 • lymphoid progenitor cell differentiation • positive regulation of peptidyl-serine phosphorylation • CD8-positive, alpha-beta T cell lineage commitment • reactive oxygen species metabolic process • negative regulation of retinal cell programmed cell death • branching involved in ureteric bud morphogenesis • gland morphogenesis • positive regulation of cell growth • positive regulation of B cell proliferation • negative regulation of cell growth • response to gamma radiation • positive regulation of intrinsic apoptotic signaling pathway • 毒性物質への反応 • digestive tract morphogenesis • neuron apoptotic process • 男性生殖腺発生 • regulation of protein heterodimerization activity • regulation of glycoprotein biosynthetic process • regulation of viral genome replication • female pregnancy • negative regulation of mitochondrial depolarization • protein dephosphorylation • protein polyubiquitination • cellular calcium ion homeostasis • B cell homeostasis • behavioral fear response • oocyte development • regulation of cell-matrix adhesion • response to iron ion • negative regulation of cell migration • regulation of autophagy • positive regulation of developmental pigmentation • developmental growth • regulation of transmembrane transporter activity • 卵胞発生 • 遺伝子発現調節 • negative regulation of calcium ion transport into cytosol • negative regulation of osteoblast proliferation • homeostasis of number of cells within a tissue • 色素沈着 • response to radiation • 触媒活性調節 • peptidyl-threonine phosphorylation • regulation of protein homodimerization activity • negative regulation of anoikis • 過酸化水素への反応 • T cell lineage commitment • cochlear nucleus development • leukocyte homeostasis • regulation of programmed cell death • regulation of calcium ion transport • axonogenesis • negative regulation of cellular pH reduction • 糖質コルチコイドへの反応 • regulation of cell cycle • regulation of mitochondrial membrane potential • melanin metabolic process • focal adhesion assembly • positive regulation of protein insertion into mitochondrial membrane involved in apoptotic signaling pathway • B cell proliferation • intrinsic apoptotic signaling pathway in response to endoplasmic reticulum stress • 免疫系発生 • apoptotic mitochondrial changes • peptidyl-serine phosphorylation • 窒素利用の制御 • cell morphogenesis • positive regulation of cell population proliferation • negative regulation of reactive oxygen species metabolic process • response to UV-B • regulation of developmental pigmentation • negative regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway in absence of ligand • extrinsic apoptotic signaling pathway via death domain receptors • release of cytochrome c from mitochondria • negative regulation of mitotic cell cycle • extrinsic apoptotic signaling pathway in absence of ligand • アポトーシス • 膜貫通輸送 • intrinsic apoptotic signaling pathway in response to DNA damage • 成長 • cell-cell adhesion • サイトカイン媒介シグナル伝達経路 • negative regulation of apoptotic process • 造血 • regulation of growth • negative regulation of intrinsic apoptotic signaling pathway in response to DNA damage by p53 class mediator 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
種	ヒト	マウス
Entrez	596	12043
Ensembl	ENSG00000171791	ENSMUSG00000057329
UniProt	P10415	P10417
RefSeq (mRNA)	NM_000633 NM_000657	NM_009741 NM_177410
RefSeq (タンパク質)	NP_000624 NP_000648	NP_033871 NP_803129
場所 (UCSC)	Chr 18: 63.12 – 63.32 Mb	Chr 18: 106.47 – 106.64 Mb
PubMed検索	[3]	[4]
ウィキデータ
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Bcl-2（B-cell/CLL lymphoma 2）はヒトではBCL2遺伝子にコードされるタンパク質で、細胞死（アポトーシス）の阻害または誘導のいずれかを行うBcl-2ファミリーの最初に発見されたメンバーである^[5][6]。

Bcl-2の名称はB-cell/CLL lymphoma 2に由来し、濾胞性リンパ腫における14番染色体と18番染色体間の染色体転座に関与するタンパク質として2番目に記載されたメンバーであることを意味している。BCL2のオルソログ^[7]（マウスのBcl2など）は、全ゲノムデータが利用可能な哺乳類の多数で同定されている。

BCL3（英語版）、BCL5、BCL6、BCL7A（英語版）、BCL9、BCL10と同様、リンパ腫において臨床的に重要である。

アイソフォーム

Bcl-2には2つのアイソフォーム（アイソフォーム1、2）が存在し、両者のフォールディングは同じである。しかし、これら2つのアイソフォームはBADやBAKタンパク質に対する結合能や、構造的トポロジー、結合が行われる溝の静電ポテンシャルが異なり、両者の抗アポトーシス活性には差異が存在することが示唆される^[8]。

正常な生理学的機能

Bcl-2はミトコンドリアの外膜に局在しており、そこで細胞の生存の促進とアポトーシス促進タンパク質の作用の阻害に重要な役割を果たす。通常、BaxやBakを含むBcl-2ファミリーのアポトーシス促進タンパク質は、ミトコンドリア膜に作用し、膜の透過性を高め、アポトーシスカスケードの重要シグナルとなるシトクロムcや活性酸素種の放出を促進する。これらのアポトーシス促進タンパク質はBH3-onlyタンパク質によって活性化され、Bcl-2と関連タンパク質Bcl-xLの機能によって阻害される^[9]。

さらに、Bcl-2の非典型的役割についても研究が行われている。Bcl-2はミトコンドリアのダイナミクスを調節することが知られており、ミトコンドリアの融合と分裂の調節に関与している。さらに膵臓のβ細胞では、Bcl-2とBcl-xLは代謝活性とインスリン分泌の制御に関与していることが知られており、Bcl-2/xLの阻害によって代謝活性が増加するが、活性酸素種の産生もさらに増加する。このことからは、Bcl-2/xLは代謝要求が高い条件下で代謝を保護する効果があることが示唆される^[10]。

疾患における役割

→「en:Apoptosis § Implication in disease」も参照

Bcl-2の遺伝子の損傷は、悪性黒色腫、乳がん、前立腺がん、慢性リンパ性白血病、肺がんを含む多数のがんの原因として同定されており、統合失調症や自己免疫疾患の原因となっている可能性もある。がん治療に対する抵抗性の原因でもある^[11]。

がん

がんは、細胞成長と細胞死の間の恒常性の障害としてとらえることができる。抗アポトーシス遺伝子の過剰発現やアポトーシス促進遺伝子の発現低下によって、がんの特徴である細胞死の欠如がもたらされる。リンパ腫を例に挙げると、抗アポトーシスタンパク質Bcl-2のリンパ球での過剰発現だけではがんは引き起こされない。しかし、Bcl-2のとがん原遺伝子であるmycの過剰発現が同時に起こると、リンパ腫を含むアグレッシブB細胞悪性腫瘍が生じる可能性がある^[12]。濾胞性リンパ腫では14番染色体と18番染色体間の染色体転座（t(14;18)）が一般的に生じており、それによって18番染色体のBcl-2の遺伝子は14番染色体の免疫グロブリン重鎖の遺伝子座に隣接して置かれることとなる。この融合遺伝子は調節を受けず、Bcl-2が過剰に高いレベルで転写される^[13]。これによって細胞のアポトーシス傾向が低下する。Bcl-2の発現は小細胞肺がん（英語版）でも頻繁に生じており、ある研究では症例の76%にのぼる^[14]。

自己免疫疾患

アポトーシスは免疫系の調節に活発な役割を果たしている。アポトーシスが正常に機能しているときには、中枢性と末梢性の免疫寛容によって自己抗原に対しては免疫無応答となる。アポトーシスに欠陥がある場合、自己免疫疾患の病態に寄与する可能性がある^[15]。自己免疫疾患である1型糖尿病では、T細胞の活性化誘導細胞死（英語版）（AICD）の異常と末梢性免疫寛容の欠陥が引き起こされる。免疫系で最も重要な抗原提示細胞は樹状細胞であるため、その活性はアポトーシスなどの機構によって厳密に調節されなければならない。樹状細胞の寿命は抗アポトーシスタンパク質であるBcl-2に依存したタイマーによって部分的に制御されていることが示されている^[16]。

その他

アポトーシスはさまざまな疾患の調節に重要な役割を果たす。例えば統合失調症は、アポトーシス促進タンパク質と抑制タンパク質の比率の異常が病因に関係している可能性がある^[17]。一部のエビデンスは、それがBcl-2の異常発現とカスパーゼ3の発現上昇によるものである可能性を示唆している^[17]。

診断における利用

Bcl-2に対する抗体は、免疫染色による抗原を含む細胞の同定に利用される。健康な組織では、これらの抗体はmantle zone（マントル層、帽状域）のB細胞や一部のT細胞と反応する。しかし、濾胞性リンパ腫や他のがんでは陽性細胞が大きく増加する。生検時のBcl-2染色の有無は、患者の予後や再発可能性の判断に重要となる場合もある^[18]。

標的治療

Bcl-2を標的とした選択的阻害剤が開発されており、現在臨床利用が行われている。

オブリメルセン

オブリメルセン（英語版）（G3139）は、Genta社によって開発されたBcl-2を標的としたアンチセンス医薬品（アンチセンスオリゴヌクレオチド）である。DNAまたはRNAのアンチセンス鎖は、コーディング鎖（RNAやタンパク質の産生の鋳型となる鎖）に対して相補的な鎖である。アンチセンス医薬品はmRNAとハイブリダイゼーションを行う短いRNA配列で、mRNAを不活性化してタンパク質の産生を防ぐ。

ヒトのリンパ腫細胞のt(14;18)転座による増殖は、Bcl-2のmRNAの開始コドン領域を標的としたアンチセンスRNAによって阻害される。In vitroでの研究によって、Bcl-2のmRNAの最初の6つのコドンに対して相補的なオブリメルセンが同定された^[19]。リンパ腫に対する第I/II相試験で良好な結果を残し、大規模第III相試験が2004年に開始された。2016年の段階で薬剤は承認されておらず、開発元は廃業している^[20]。

ABT-737とナビトクラックス（ABT-263）

2000年代半ばに、アボット・ラボラトリーズはABT-737（英語版）と呼ばれるBcl-2、Bcl-xL、Bcl-wに対する新規阻害薬を開発した。この化合物はBH3を模倣した低分子阻害薬で、これらのBcl-2ファミリータンパク質を標的とするが、A1やMcl-1は標的とはならない。ABT-737はBcl-2、Bcl-xL、Bcl-wに対してより高い親和性で結合する点でこれまでのBcl-2阻害剤よりも優れていた。In vitroでの研究によって、B細胞悪性腫瘍の患者由来の初代細胞はABT-737に対する感受性を示した^[21]。

動物モデルでは、ABT-737は生存率を改善し、腫瘍の退縮を引き起こし、高い割合でマウスを治癒した^[22]。患者由来の異種移植片を用いた臨床前研究では、ABT-737はリンパ腫や他の血液のがんの治療に効力を示した^[23]。ABT-737の薬理学的性質は臨床試験に適していなかったが、経口バイオアベイラビリティの高い誘導体ナビトクラックス（英語版）（ABT-263）は小細胞肺がん細胞株に対して同様の活性を示し、臨床試験が開始された^[24]。ナビトクラックスに対する臨床反応は有望なものであったが、血小板でのBcl-xLの阻害のため、血小板減少症（英語版）による用量制限毒性が治療中の患者で見られた^[25][26][27]。

ベネトクラクス（ABT-199）

ナビトクラックスのBcl-xLの阻害による血小板減少症のため、アッヴィは選択性がきわめて高い阻害薬ベネトクラクス（ABT-199）の開発を行った。ベネトクラクスはBcl-2を阻害するが、Bcl-xLやBcl-wは阻害しない^[28]。慢性リンパ性白血病（CLL）の患者に対して、Bcl-2タンパク質の機能を遮断するようデザインされたBH3模倣薬であるベネトクラクスの効果を研究する臨床試験が行われた^[29][30]。良好な反応が報告され、血小板減少症はみられなかった^[30][31]。第III相試験は2015年12月に開始された^[32]。2016年4月、染色体の17pの欠失と関係したCLLに対する第二選択薬としてアメリカ食品医薬品局（FDA）によって承認された^[33]。これは、Bcl-2阻害薬としてFDAに承認された最初の薬剤である^[33]。2018年6月FDAは、第二選択薬としてではあるが、17p欠失の有無に関係なく、すべてのCLLと小リンパ球性リンパ腫へと承認を拡大した^[34]。

相互作用

アポトーシスに関与するシグナル伝達経路の概要

Bcl-2は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。

• BAK1^[35][36]
• BCAP31（英語版）^[37]
• BCL2L1（英語版）^[35][38]
• BCL2L11^[39][40][41]
• BECN1（英語版）^[42]
• BID（英語版）^[39][43]
• BMF^[44]
• BNIP2（英語版）^[45][46]
• BNIP3（英語版）^[46][47]
• BNIPL（英語版）^[45][48]
• BAD^[39][49]
• BAX^{[35][50][51][52]}
• BIK（英語版）^[39][53]
• RAF1^[54]
• CAPN2（英語版）^[55]
• CASP8^[56][57]
• CDK1^[58][59]
• HRK（英語版）^[39][60]
• IRS1^[61]
• Myc^[62]
• NR4A1（英語版）^[35]
• PMAIP1（英語版）^[39][63]
• PPP2CA（英語版）^[64]
• PSEN1^[65]
• RAD9A（英語版）^[50]
• RRAS（英語版）^[66]
• RTN4（英語版）^[67]
• SMN1（英語版）^[68]
• SOD1（英語版）^[69]
• TP53BP2（英語版）^[70]

出典

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関連項目

• アポトーシス
• アポトソーム
• BAK
• BAX
• Bcl-xL
• BID（英語版）
• カスパーゼ
• シトクロムc
• Noxa（英語版）
• Mcl-1（英語版）
• ミトコンドリア
• 小眼球症関連転写因子 (MITF)
• Protein mimetic
• PUMA（英語版）
• 老化細胞除去薬（英語版）

外部リンク

• The Bcl-2 Family Database
• The Bcl-2 Family at celldeath.de
• Bcl-2 publications sorted by impact at caspases.org
• bcl-2 Genes - MeSH・アメリカ国立医学図書館・生命科学用語シソーラス（英語）
• c-bcl-2 Proteins - MeSH・アメリカ国立医学図書館・生命科学用語シソーラス（英語）
• Human BCL2 genome location and BCL2 gene details page in the UCSC Genome Browser.