ジフテリア毒素 （ジフテリアどくそ、英 : diphtheria toxin ）は、ジフテリア の原因となる病原性細菌 であるジフテリア菌 （英語版 ） Corynebacterium diphtheriae ）によって主に分泌される外毒素 である。コリネバクテリウム・ウルセランス （英語版 ） Corynebacterium ulcerans や、コリネバクテリウム・シュードツベルクローシス （英語版 ） Corynebacterium pseudotuberculosis の一部の株もこの毒素を産生する。毒素の遺伝子は、コリネファージ （英語版 ） プロファージ （宿主細菌のゲノム に挿入されたウイルス ）にコードされている[ 1] [ 2] 細胞質 に侵入し、タンパク質合成 を阻害することで疾患を引き起こす[ 3]
ジフテリア毒素は535アミノ酸からなる1本鎖に由来し、2つのサブユニット（A、B）がジスルフィド結合 によって連結された構成（A-B型毒素 （英語版 ） 細胞質基質 へ移行する[ 4]
ジフテリア毒素のホモ二量体型構造が2.5 Åの分解能で決定されており、3つのドメインからなるY字型の分子であることが明らかにされている。Aサブユニットには触媒を担うCドメインが含まれており、BサブユニットにはTドメインとRドメインが含まれている[ 5]
ジフタミド ジフテリア毒素は、NAD+ 由来のADP-リボシル基をeEF2の非典型的アミノ酸残基であるジフタミドへ転移することで、ADPリボシル化 を触媒する（EC 2.4.2.36 ）。ジフタミドのADPリボシル化はeEF2の不活性化をもたらし、mRNAの翻訳を阻害する[ 3] [ 7]
NAD+ + ペプチド上のジフタミド
⇌ ⇌ -->
{\displaystyle \rightleftharpoons }
N -(ADP-D -リボシル)ジフタミド 緑膿菌 Pseudomonas aeruginosa のエキソトキシンA （英語版 ） [ 9]
毒性の発現には次のような段階が関与している。
A、Bサブユニットを含む一本鎖として合成され、分泌される[ 10]
共に分泌されるプロテアーゼによって切断され、ジスルフィド結合によって連結されたA、Bサブユニットが形成される[ 10]
毒素が標的細胞表面のHB-EGF に結合する[ 11] :116 。
複合体が宿主細胞によってエンドサイトーシスされる。
エンドソーム内部での酸性化によって、Aサブユニットの細胞質基質への移行が誘導される[ 4]
Aサブユニットは宿主のタンパク質合成に必要なeEF2をADPリボシル化する。eEF2が不活性化されると宿主細胞はタンパク質を合成することができなくなり、死に至る[ 4] [ 7]
ジフテリア毒素は非常に強力である[ 4] [ 12] 心筋炎 の発症とも関連している。ジフテリア性心筋炎は予防接種が不十分な小児で発生し、致死率は非常に高い[ 13]
ジフテリア毒素は1888年にエミール・ルー （英語版 ） アレクサンドル・イェルサン （英語版 ） エミール・アドルフ・フォン・ベーリング によって弱毒菌を接種したウマの血液から抗毒素 が得られた[ 14] [ 2] [ 15] [ 16] [ 17]
デニロイキン ジフチトクス はジフテリア毒素を利用した抗がん剤 であり[ 18] IL-2 との融合タンパク質である。
Resimmune （英語版 ） 皮膚T細胞リンパ腫 （英語版 ） イムノトキシン である。N末端の触媒ドメインが抗CD3ε （英語版 ） 抗体 （UCHT1）に付加されている[ 19]
他のA-B型毒素と同様にジフテリア毒素は、通常は大きなタンパク質は透過しない哺乳類の細胞膜を越えて外因性タンパク質を輸送することができる。この固有の能力を利用して、毒素の触媒ドメインではなく治療用タンパク質を送達するように作り変えることができる[ 20] [ 21]
また、この毒素はジフテリア毒素の受容体（HB-EGF）を発現している特定の細胞集団を除去する目的で、神経科学やがんの研究で利用されている。通常この受容体を発現していない生物（マウスなど）において、この受容体が特定の細胞集団でのみ発現されるように改変することで、ジフテリア毒素の投与によってこの細胞集団が除去された状態を作り出すことができる[ 22] [ 23]
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