サイクリンA （英 : cyclin A ）はサイクリン ファミリーのメンバーで、細胞周期 の進行を調節する機能を持つタンパク質 である[ 1] [ 1] [ 2]
サイクリンAは1983年にウニの胚 で最初に同定された[ 3] [ 4] 真核生物 で同定されているものの、酵母などでは発見されていない[ 5] [ 6] 体細胞 型が存在する。ショウジョウバエでは1種類のサイクリンA遺伝子しか同定されていないが、ツメガエル、マウス、ヒトには2つの異なるタイプのサイクリンAが存在する。サイクリンA1 は胚特異的な型で、サイクリンA2 は体細胞型である。サイクリンA1は減数分裂 期と胚発生 の初期に広く発現する。サイクリンA2は細胞分裂を行う体細胞で発現している[ 6]
Expression of human cyclins through the cell cycle サイクリンAは、サイクリンファミリーの他のメンバーとともに、サイクリン依存性キナーゼ （CDK）と物理的に相互作用し、その酵素活性を活性化することで細胞周期の進行を調節する[ 1] [ 7] [ 8] [ 9]
サイクリン/CDK複合体の形成は、サイクリン間で保存されたサイクリンボックス（cyclin box）と呼ばれる領域と、CDKのPSTAIREと呼ばれる領域との相互作用によって行われている[ 10] [ 6] CDK2 、CDK1 という2つの異なるCDKのいずれかに結合して活性化を行うことで、複数段階の調節を可能にしている[ 1] S期 の継続のためにはCDK2との結合が必要であり、G2 期 からM期 への移行のためにはCDK1との結合が必要である[ 1] [ 2] [ 10]
DNA複製 の開始と終結が行われるS期の間、サイクリンAは核 内に位置している[ 1] [ 5] [ 9] G1 期 からS期へ移行するにつれて、サイクリンAはCDK2と結合し、サイクリンE と置き換わる。サイクリンEは複製前複合体 の組み立ての開始を担い、クロマチン を複製可能な状態にする。サイクリンA/CDK2複合体は、その量が閾値レベルに到達するとサイクリンE/CDK2による複製前複合体の組み立てを終結させる。サイクリンA/CDK2の量が増加すると、複合体はDNA複製を開始する[ 11]
S期において、サイクリンAには2つ目の機能が存在する。DNA合成の開始に加えて、サイクリンAはさらなる複製複合体の組み立てを防ぐことで、細胞周期中に1度だけDNA複製が行われるよう保証している[ 6] [ 11] [ 12] CDC6 （英語版 ） リン酸化 によって行われていると考えられている[ 1] [ 6] [ 6] [ 11]
2 /M期S期の終盤には、サイクリンAはCDK1とも結合する[ 1] [ 7] [ 6] サイクリンB と置き換わるG2 期の終盤まで、CDK1に結合したままである。サイクリンA/CDK1複合体は、サイクリンB複合体の活性化と安定化に関与していると考えられている[ 6] [ 8] ユビキチン 経路によって分解される[ 2] [ 6] 有糸分裂 の終了（mitotic exit ）を誘導する[ 6]
サイクリンA/CDK2複合体は核内に限定され、そのためS期の進行にのみ関与すると考えられてきた。しかし、新たな研究によってこの想定は誤りであることが示され、G2 期終盤にサイクリンA/CDK2が中心体 へ移動することが明らかにされた[ 1] [ 8] 紡錘体 の極に結合するが、複合体が中心体へ行き来する機構はあまり解明されていない。中心体に位置するサイクリンA/CDK2は、サイクリンB/CDK1の中心体への移動を調節し、有糸分裂のイベントのタイミングを調節する手段となっているのではないかと考えられている[ 1] [ 5] [ 8]
2008年の研究[ 8] ノックアウト が行われた細胞では、サイクリンB/CDK1複合体の活性化が遅れるため、有糸分裂の開始の遅れがみられる。これらの細胞では、核内の有糸分裂のイベントと中心体での微小管 の核形成との間の共役が失われていた。
ショウジョウバエDrosophila やツメガエルXenopus の胚においても、サイクリンAがG2 期からM期への移行に重要な役割を果たすことが示されている[ 2] [ 5]
サイクリンAの転写 は緊密に調節されており、細胞周期の進行と同期している[ 2] [ 7] 1 期からS期への進行に必要な転換点であるR点 （restriction point）の通過と同調している。転写はS期の中盤にピークに達し、G2 期の終盤に急激に低下する[ 6] [ 12]
サイクリンAの転写は主に転写因子 E2F のネガティブフィードバックループによって調節されている。E2Fは多くの重要なS期遺伝子の転写開始を担う[ 1] [ 2] [ 5] 1 期の大部分でオフであり、R点通過の直後に開始される[ 2] [ 6]
Rb タンパク質は、E2Fとの相互作用を介してサイクリンAの調節に関与する。Rbは低リン酸化状態と高リン酸化状態の2状態で存在する。R点以前にサイクリンAが存在しないのは、低リン酸化状態のRbによってE2Fが阻害されているためである。細胞がR点を通過すると、サイクリンD またはサイクリンE複合体がRbをリン酸化する。高リン酸化状態のRbはE2Fに結合できず、E2Fは放出されてサイクリンAやS期に重要な他の遺伝子が転写される[ 7] [ 9] [ 12]
E2Fは、サイクリンAのプロモーター の抑制を解除することで転写を開始する[ 6] [ 12] リプレッサー 分子が結合している。E2FはCCREのE2F結合部位に結合してリプレッサー分子をプロモーターから放出し、サイクリンAの転写を行える状態にする[ 4] [ 6] [ 6]
サイクリンAの転写は、がん抑制タンパク質 p53 によって間接的に制御されている。p53はDNA損傷によって活性化され、細胞周期の停止を含むいくつかの下流経路を活性化する。細胞周期の停止はp53-Rb経路によって行われる[ 13] p21 遺伝子を活性化する。p21は、サイクリンA/CDK1または2、サイクリン/CDK4 を含むいくつかのサイクリン/CDK複合体に結合するサイクリン依存性キナーゼ阻害タンパク質 であり、CDKのキナーゼ活性を阻害する[ 9] [ 13] 1 期で停止する[ 5] [ 13]
