Christopher è figlio di John Grace (uomo d'affari) e Patricia ed ha una sorella, Jenny; cresciuto a Darien, nel Connecticut ha scelto di passare al nome Topher mentre frequentava la scuola superiore poiché non ne sopportava l'abbreviazione in Chris. In seguito ha frequentato la "Fay School", a Southborough nel Massachusetts, e la "Brewster Academy", a Wolfeboro nel New Hampshire, dove è stato notato dal produttore di That '70s Show (la cui figlia frequentava la stessa scuola) mentre recitava in uno spettacolo teatrale amatoriale.
Impersonò Eric Forman in That '70s Show, prodotto dalla Fox a partire dal 1998. Il successo ottenuto dalla sit-com lo rese famoso presso il pubblico televisivo; partecipò al progetto fino al 2005, quando lasciò la serie per dedicarsi alla propria carriera cinematografica. Nonostante la sua assenza, fu realizzata un'ottava e ultima stagione della sit-com nel 2006 (Grace vi partecipa come guest star non accreditata nell'ultimo episodio). Ottenne il ruolo di uno studente cocainomane che spinge la fidanzata verso il crack in Traffic, di Steven Soderbergh (2000), oltre a un cameo sia in Ocean's Eleven che in Ocean's Twelve, diretti sempre dello stesso regista (senza però comparire nei titoli di coda).
Nel 2002 doppia il personaggio di Lucignolo nella versione inglese del Pinocchio di Roberto Benigni, e nel 2003 appare in Mona Lisa Smile. Nel 2004 ebbe invece ruoli da protagonista in Appuntamento da sogno! e In Good Company in cui impersona un dirigente di una multinazionale ambizioso e turbato. Nel 2007 è Edward "Eddie" Brock Jr., che si trasformerà nel malefico Venom, in Spider-Man 3, diretto da Sam Raimi, un ruolo dark in contrasto con i personaggi positivi precedentemente interpretati. Nel 2010, è apparso nella commedia Appuntamento con l'amore insieme a Ashton Kutcher, e ha interpretato anche il personaggio di Edwin in Predators, il terzo capitolo della saga fantascientifica, uscito nell'estate 2010.
Precedentemente fidanzato con l'attrice Ginnifer Goodwin, nel maggio 2016 si sposa con l'attrice e modella Ashley Hinshaw, a cui è legato sentimentalmente dal 2014[1]; i due hanno avuto una figlia, Mabel Jane, nel novembre 2017 e un altro figlio nel 2021.
È inoltre padrino di James, figlio di Kyle Newman e Jaime King.
Nelle versioni in italiano dei suoi film, Topher Grace è stato doppiato da:
Fabrizio Manfredi in Ocean's Eleven - Fate il vostro gioco, Ocean's Twelve, Spider-Man 3, Too Big to Fail - Il crollo dei giganti, Take Me Home Tonight, The Calling - Vocazione omicida, Interstellar, Atto di fede, The Hot Zone - Area di contagio
Nanni Baldini in Traffic, Appuntamento da sogno!, In Good Company, P.S. Ti amo, Appuntamento con l'amore, Predators, Big Wedding, Truth - Il prezzo della verità, Irresistible
