Nata a Los Angeles nel 1994 è figlia di Scott Samuels, membro dell'United States Marshals Service, e Kathy, una produttrice di serie televisive improvvisate. Ha tre fratelli e una sorella: Cody, Harrison, Jack e Heather. Studia Marketing e Proprietà Intellettuale alla Stanford University, facendo inoltre parte della nota confraternita studentesca Kappa Alpha Theta. Il 4 marzo 2024 Skyler ha confermato di essere sposata, mentre nell'aprile 2024 ha rivelato di avere avuto il suo primo figlio.[1]
Dal 2014 lavora principalmente per il piccolo schermo: in quell'anno viene inserita nel cast della quarta stagione di American Horror Story, come ricorrente. L'anno seguente, ottiene il ruolo di protagonista nella commedia horrorScream Queens, a fianco di Emma Roberts, Jamie Lee Curtis e Ariana Grande. L’attrice non prenderà parte alla seconda stagione a causa dei suoi studi universitari. Nel 2017, Samuels entra nel cast ricorrente della serie televisiva Marvel The Gifted, ambientata nell’universo cinematografico degli X-Men, interpretando le tre sorelle mutanti Frost. Nel 2018 viene riconfermata la sua presenza nella seconda stagione della serie, questa volta nel cast principale.