Con la nomina di Boccanegra ebbe inizio l'età dei dogi perpetui e della cosiddetta "egemonia popolare" che avrebbe contraddistinto il governo nella Repubblica di Genova.
Contrastato dai nobili, perse anche l'appoggio del popolo e nel 1344 rinunciò al dogato riparando a Pisa.
Nel 1356, con l'appoggio dei Visconti rientrò a Genova riassumendo la carica di doge.
Nel 1363 Boccanegra morì, forse avvelenato per mano di sicari delle famiglie Adorno e Fregoso che da quel momento acuirono la loro lotta per contendersi il controllo del dogato.[1]
Un'immagine di Simone Boccanegra sarebbe raffigurata sul prospetto principale di palazzo San Giorgio. Secondo taluni l'immagine potrebbe riferirsi invece a un altro Boccanegra, Guglielmo Boccanegra, Capitano del Popolo e committente del palazzo stesso, ma una lettera "S" davanti al nome Boccanegra rinvenuta fra gli appunti di Lodovico Pogliaghi, restauratore del prospetto del palazzo, fa supporre che l'affresco si riferisca proprio al primo doge genovese.
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