RYR1

Il recettore per la rianodina 1 o RYR-1, noto anche come canale di rilascio del calcio del muscolo scheletrico o recettore della rianodina tipo muscolo scheletr…

RYR1
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Il recettore per la rianodina 1 o RYR-1, noto anche come canale di rilascio del calcio del muscolo scheletrico o recettore della rianodina tipo muscolo scheletrico, è una proteina presente soprattutto nel muscolo scheletrico. Negli esseri umani è codificata dal gene RYR1.[1][2]

Funzione

Il recettore per la rianodina 1 ha la funzione di promuovere il rilascio del calcio dai calciosomi IP3-indipendenti.

Quando arriva l'acetilcolina, rilasciata dal motoneurone alfa, agirà sui recettori nicotinici che sono recettori canale che, aprendosi, fanno entrare sodio operando una depolarizzazione di membrana. La quantità di sodio che entra non è tale da determinare una depolarizzazione generalizzata della membrana sarcoplasmatica ma sarà in grado di andare ad attivare dei canali al sodio voltaggio-dipendenti che, aprendosi e facendo entrare altro sodio, a loro volta trasmetteranno quest'onda di depolarizzazione fino alla parte terminale dei tubuli T dove ci sarà un canale al Calcio voltaggio-dipendente di tipo L. Il calciosoma con il recettore Ryr-1 (quindi un calciosoma IP3-insensibile) ha un legame fisico con questi canali per il calcio, per cui si forma una struttura in cui abbiamo:

  • 4 canali per il calcio;
  • 1 recettore Ryr-1;
  • Calsequestrina - Tipicamente presente all'interno del calciosoma della fibrocellula muscolare assieme alla sarcolemmina;
  • Giuntina e Triadina - Altre proteine di membrana del calciosoma.

Nel momento in cui arriva l'onda di depolarizzazione e i canali per il Calcio di tipo L si aprono, sarà l'apertura di questi canali che opererà una modificazione conformazionale del recettore Ryr1 che lo renderà attivabile dal calcio stesso. Il recettore Ryr1 quindi è chiuso finché il canale per il calcio è chiuso, mentre nel momento in cui si apre il canale del calcio, cambia conformazione e accoglie il calcio stesso come suo agonista.

Regolazione

La regolazione del recettore Ryr1 fa eccezione rispetto a Ryr2 e Ryr3 perché è bifasica:

  • Calcio ad alte concentrazioni lo chiude;
  • Calcio a basse concentrazioni lo apre.

Localizzazione

Il recettore si trova nel muscolo scheletrico, in particolare nei calciosomi IP3-insensibili situati al di sotto della membrana plasmatica dei tubuli T della fibra muscolare striata.

Mutazioni e Significato clinico

Si conoscono 9 mutazioni del gene RYR1 che possono avvenire in 3 regioni amminoacidiche:

  • Tra amminoacidi 35 e 614 - Associate ad ipertermia maligna;
  • Tra amminoacidi 2163 e 2458 - Associate ad ipertermia maligna;
  • Tra amminoacidi 4136 e 4973 - Associate a miopatie.

In particolare in posizione 614 è presente un arginina che controlla strettamente quanto calcio fuoriesce dalla cellula, per cui, se questo amminoacido è mutato, si avrà fuoriuscita massiva di calcio dal calciosoma e predisposizione all'ipertermia maligna.

Tutte le mutazioni sono farmacogenomiche cioè causate dall'interazione del recettore dell'ospite con un farmaco esterno. Fra questi vanno ricordati:

A causa di queste mutazioni, una volta assunto il farmaco, ci sarà una massiva fuoriuscita di calcio dal calciosoma che provocherà una contrazione esagerata di tutte le fibre muscolari, le quali addirittura possono rompersi provocando ipertermia (aumento della temperatura corporea fino a 41°-42°). Inoltre la rottura delle fibre muscolari farà passare in circolo tutti gli enzimi presenti nel muscolo che :

  • Potranno andare a livello del glomerulo renale, dando insufficienza renale acuta;
  • Potranno innescare la cascata coagulativa, configurando una CID.

Si stima che anomalie nel gene RYR1 si verificano in circa una persona ogni 3.000.[3]

Interazioni

RYR1 ha dimostrato di interagire con:

Note

  1. ^ Fujii J, Otsu K, Zorzato F, de Leon S, Khanna VK, Weiler JE, O'Brien PJ, MacLennan DH, Identification of a mutation in porcine ryanodine receptor associated with malignant hyperthermia, in Science, vol. 253, n. 5018, agosto 1991, pp. 448–51, DOI:10.1126/science.1862346, PMID 1862346.
  2. ^ Wu S, Ibarra MC, Malicdan MC, Murayama K, Ichihara Y, Kikuchi H, Nonaka I, Noguchi S, Hayashi YK, Nishino I, Central core disease is due to RYR1 mutations in more than 90% of patients, in Brain, vol. 129, Pt 6, giugno 2006, pp. 1470–80, DOI:10.1093/brain/awl077, PMID 16621918.
  3. ^ AGI.it - PILLOLA PER "COUCH POTATO" UTILE ANCHE PER PREVENIRE COLPI CALORE, su agi.it. URL consultato il 9 gennaio 2012 (archiviato dall'url originale il 12 gennaio 2012).
  4. ^ Fruen BR, Balog EM, Schafer J, Nitu FR, Thomas DD, Cornea RL, Direct detection of calmodulin tuning by ryanodine receptor channel targets using a Ca2+-sensitive acrylodan-labeled calmodulin, in Biochemistry, vol. 44, n. 1, gennaio 2005, pp. 278–84, DOI:10.1021/bi048246u, PMID 15628869.
  5. ^ Cornea RL, Nitu F, Gruber S, Kohler K, Satzer M, Thomas DD, Fruen BR, FRET-based mapping of calmodulin bound to the RyR1 Ca2+ release channel, in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 106, n. 15, aprile 2009, pp. 6128–33, DOI:10.1073/pnas.0813010106, PMC 2662960, PMID 19332786.
  6. ^ Guillermo Avila, Lee Eun Hui, Perez Claudio F, Allen P D, Dirksen Robert T, FKBP12 binding to RyR1 modulates excitation-contraction coupling in mouse skeletal myotubes, in J. Biol. Chem., vol. 278, n. 25, United States, giugno 2003, pp. 22600–8, DOI:10.1074/jbc.M205866200, ISSN 0021-9258 (WC · ACNP), PMID 12704193.
  7. ^ G Bultynck, De Smet P, Rossi D, Callewaert G, Missiaen L, Sorrentino V, De Smedt H, Parys J B, Characterization and mapping of the 12 kDa FK506-binding protein (FKBP12)-binding site on different isoforms of the ryanodine receptor and of the inositol 1,4,5-trisphosphate receptor, in Biochem. J., vol. 354, Pt 2, England, marzo 2001, pp. 413–22, DOI:10.1042/0264-6021:3540413, ISSN 0264-6021 (WC · ACNP), PMC 1221670, PMID 11171121.
  8. ^ M Gaburjakova, Gaburjakova J, Reiken S, Huang F, Marx S O, Rosemblit N, Marks A R, FKBP12 binding modulates ryanodine receptor channel gating, in J. Biol. Chem., vol. 276, n. 20, United States, maggio. 2001, pp. 16931–5, DOI:10.1074/jbc.M100856200, ISSN 0021-9258 (WC · ACNP), PMID 11279144.
  9. ^ Hwang SY, Wei J, Westhoff JH, Duncan RS, Ozawa F, Volpe P, Inokuchi K, Koulen P, Differential functional interaction of two Vesl/Homer protein isoforms with ryanodine receptor type 1: a novel mechanism for control of intracellular calcium signaling, in Cell Calcium, vol. 34, n. 2, agosto 2003, pp. 177–84, DOI:10.1016/S0143-4160(03)00082-4, PMID 12810060.
  10. ^ a b c Feng W, Tu J, Yang T, Vernon PS, Allen PD, Worley PF, Pessah IN, Homer regulates gain of ryanodine receptor type 1 channel complex, in J. Biol. Chem., vol. 277, n. 47, novembre 2002, pp. 44722–30, DOI:10.1074/jbc.M207675200, PMID 12223488.
  11. ^ Lee JM, Rho SH, Shin DW, Cho C, Park WJ, Eom SH, Ma J, Kim DH, Negatively charged amino acids within the intraluminal loop of ryanodine receptor are involved in the interaction with triadin, in J. Biol. Chem., vol. 279, n. 8, febbraio 2004, pp. 6994–7000, DOI:10.1074/jbc.M312446200, PMID 14638677.
  12. ^ Caswell AH, Motoike HK, Fan H, Brandt NR, Location of ryanodine receptor binding site on skeletal muscle triadin, in Biochemistry, vol. 38, n. 1, gennaio 1999, pp. 90–7, DOI:10.1021/bi981306, PMID 9890886.
  13. ^ Guo W, Campbell KP, Association of triadin with the ryanodine receptor and calsequestrin in the lumen of the sarcoplasmic reticulum, in J. Biol. Chem., vol. 270, n. 16, aprile 1995, pp. 9027–30, DOI:10.1074/jbc.270.16.9027, PMID 7721813.
  14. ^ Groh S, Marty I, Ottolia M, Prestipino G, Chapel A, Villaz M, Ronjat M, Functional interaction of the cytoplasmic domain of triadin with the skeletal ryanodine receptor, in J. Biol. Chem., vol. 274, n. 18, aprile 1999, pp. 12278–83, DOI:10.1074/jbc.274.18.12278, PMID 10212196.

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