Pëtr Vasil'evič Lopuchin era figlio di Vasilij Lopuchin, e di sua moglie, Marija Ivanovna Honeneva. Venne educato con un tutore privato, passando poi al ginnasio dei nobili (1755-1761) dove dimostrò un notevole interesse per la storia, la geografia, il diritto e le lingue straniere; frequentò l'Università di Mosca.
Nel 1760 entrò nel Reggimento Preobraženskij e nel 1769 raggiunse il grado di alfiere. Nel 1777 raggiunse il grado di colonnello e ricoprì la carica di capo della polizia di San Pietroburgo (1780-1783).
Nell'agosto 1798 ricoprì la carica di Procuratore Generale e presidente nel Consiglio Imperiale. Lopuchin godeva della fiducia dell'imperatore Paolo I (anche in virtù della relazione della sua figlia primogenita con lo zar) ed il 19 novembre 1799 venne elevato alla dignità principesca.
Con l'ascesa al trono di Alessandro I, venne nominato membro del Consiglio e nel 1803 a Ministro della Giustizia. Nel 1810 fu Presidente del Dipartimento per gli affari civili e religiosi del Consiglio di Stato, nel 1812 fu Presidente del Dipartimento delle leggi negli altri reparti, nel 1816 divenne Presidente del Consiglio di Stato e del Comitato dei Ministri. Nel 1826 fu Presidente della Corte penale Suprema nel caso dei decabristi.
Morì il 6 aprile 1827 e fu sepolto nella tenuta di famiglia a Porchov.
Matrimoni
Primo matrimonio
Nel 1776 sposò Praskov'ja Ivanovna Levšina (1760-1785), figlia del colonnello Ivan Fomič Levšin. Ebbero tre figlie:
Lopuchin era alto e bello, sempre popolare con le donne. Alcune dissero che aveva "un temperamento ardente, ma un buon cuore, con tempestività e competenza negli affari."