Confina a nord-ovest con la provincia di Salta, a nord-est con quella di Chaco, ad est con Santa Fe, a sud con Córdoba, ad ovest con Catamarca e Tucumán.
Questa provincia argentina si caratterizza naturalmente per il suo rilievo molto piano (tipico della pianura del Gran Chaco) coperta di boschi e selve di quebracho e palma caranday, clima subtropicale e molto continentale con estati molto calde. Nel confine ovest esistono alcune basse cordigliere come quella di Guasayán e di Sumampa. Dal 1990 la maggior parte di questa foresta naturale è stata eliminata per seminare soia transgenica da esportare.
La provincia di Santiago Del Estero affida l'amministrazione degli interessi della popolazione a enti locali che, a seconda del numero degli abitanti, si suddividono in comuni (municipios in spagnolo) di prima, seconda e terza categoria, e in "commissioni municipali" (comisiones municipales).