Figlio di Henry Phelps Perkins Jr. e di Helen Virginia (nata Anthony), Osgood Perkins fece il suo debutto a Broadway nel 1924 nella pièce Beggar on Horseback di George S. Kaufman e Marc Connelly. Nei successivi dodici anni apparve in 24 produzioni di successo di Broadway, tra cui The Front Page (1928-1929), nel ruolo dell'editore Walter Burns, in Zio Vanja (1930), in cui interpretò la parte di Mikhail lvovich Astrov, medico e filosofo, e La scuola dei mariti (1933-1934) di Molière, in cui impersonò Sganarello.
Nel 1922 Perkins sposò Janet Esselstyn Rane, dalla quale nel 1932 ebbe il suo unico figlio, Anthony, divenuto celebre attore. Osgood Perkins morì improvvisamente a Washington nel 1937, all'età di 45 anni, per un infarto.