Il fiume sorge presso White City nella contea di Morris nella parte centrale dello stato del Kansas, quindi fluisce in direzione sud-est attraverso le contee di Lyon, Coffey, Woodson, Allen, Neosho, Labette, Cherokee. Attraversa il confine con l'Oklahoma a sud della città di Chetopa, quindi attraversa le contee di Craig e Ottawa. Qui, dopo la confluenza con lo Spring river, il Neosho cambia direzione e fluisce in direzione sud-ovest. Attraversa quindi le contee di Delaware, Mayes, Cherokee, Wagoner e Muskogee, dove confluisce nell'Arkansas in località detta Three Forks.[1] Il tratto finale del fiume, dalla confluenza con lo Sping river, all'Arkansas, viene anche chiamato Grand river.
I principali affluenti sono:
Cottonwood River, riva destra, confluisce ad est di Emporia in Kansas;
^Il luogo deve il suo nome al fatto che in quella zona i fiumi Verdigris e Neosho confluiscono nel fiume Arkansas a poca distanza l'uno dall'altro formando appunto una "forchetta" a tre rebbi.
