Melancon venne selezionato nuovamente nel 9º turno del draft MLB 2006 questa volta dai New York Yankees, che lo assegnarono in classe A-breve. Nell'ottobre 2006 subì la Tommy John surgery, che lo costrinse a saltare la stagione 2007.[1] Tornò in campo nel 2008 giocando in Classe A, Doppia-A e Tripla-A.
Major League Baseball (MLB)
Melancon debuttò nella MLB il 26 aprile 2009, al Fenway Park di Boston, contro i Boston Red Sox. Concluse la sua stagione d'esordio con 13 partite giocate nella MLB e 32 nella Tripla-A della MiLB. Ottenne inoltre il suo primo anello delle World Series in seguito alla vittoria degli Yankees, nonostante non sia sceso in campo durante il post-stagione.
Il 26 dicembre 2012, i Red Sox scambiarono Melancon, Stolmy Pimentel, Jerry Sands e Iván DeJesús Jr. con i Pittsburgh Pirates per Brock Holt e Joel Hanrahan. Nel 2013 venne convocato per la prima volta all'All-Star Game e partecipò per la prima volta al post-stagione.
I Pirates accettarono un contratto di 5.4 milioni con Melancon per la stagione 2015.[2] Melancon e i Pirates concordarono per un salario di $9.65 milioni per la stagione 2016.[3]
Il 5 dicembre 2016, Melancon firmò un contratto quadriennale del valore di 62 milioni con i San Francisco Giants.[4]
Il 31 luglio 2019, i Giants scambiarono Melancon con gli Atlanta Braves per Dan Winkler e il giocatore di minor league Tristan Beck. Divenne free agent dopo la fine della stagione 2020.
Il 18 febbraio 2021, Melancon firmò un contratto annuale del valore di 2 milioni di dollari con i San Diego Padres.[5]
Il 1º dicembre 2021, Melancon firmò un contratto biennale dal valore complessivo di 14 milioni di dollari con gli Arizona Diamondbacks, con inclusa un'opzione del club per la terza stagione.[6]