Giffen è conosciuto soprattutto per i suoi cicli di storie sull'albo della Legione dei Supereroi negli anni ottanta e novanta (di cui ha curato le illustrazioni e in seguito anche i testi), nonché per essere il co-creatore del mercenario alienoLobo (con Roger Slifer), dell'irriverente Ambush Bug (con Paul Kupperberg) e della versione internazionale e umoristica della Justice League alla fine degli anni ottanta (che ha poi rivisitato nel 2003/2004 nella miniserie Formerly Known as the Justice League, chiamandoli "I Superamiconi").
Giffen ha cambiato spesso il suo stile grafico, adottandone uno negli anni ottanta pesantemente influenzato dall'artista argentinoJosè Munoz, cosa per cui venne criticato nell'ambiente fumettistico dell'epoca; si prese quindi una pausa dall'industria dei fumetti per molti anni, lavorando su storyboard per la televisione e qualche film.
