Attraverso l'influenza della famiglia e le raccomandazioni di Robert Walpole, Henry venne prescelto nel 1721 quale Lord of the Treasury e l'anno successivo fece ritorno nel Sussex. Nel 1724 divenne Secretary at War, ma scambiò questo incarico nel 1730 per quello di più lucrativo di Paymaster of the Forces. Egli si avvalse per questo fortemente del supporto di Walpole anche nella questione delle tassazioni. Pelham, Newcastle e il primo ministro erano soliti incontrarsi a Houghton Hall, nel Norfolk, dove diressero gran parte della politica di quegli anni, al punto da denominare tale politica il Congresso di Norfolk. Con Walpole, egli fu patrocinatore e reggente del Foundling Hospital, un popolare ospedale di carità per bambini abbandonati aperto nel 1739.
Primo ministro
Nel 1742 vi fu una coalizione di partiti di governo che scelse poi a primo ministro per l'anno successivo proprio Henry Pelham, affidandogli nel contempo anche gli incarichi di First Lord of the Treasury, Cancelliere dello Scacchiere e Leader della Camera dei Comuni.
Guidando il paese in un forte periodo di pace, Pelham portò avanti l'influenza inglese nella Guerra di successione austriaca sebbene la popolazione inglese accogliesse tale decisione come superficiale. Re Giorgio II, colpito negativamente dalla politica estera, aveva dal 1746 dimostrato sempre maggiori aperture verso William Pulteney, ma la sua proposta venne messa a tacere dall'immediata dimissione di Pelham che mise a nudo l'incapacità di lord Bath e la necessità di richiamare Pelham al governo su richiesta del re.
Nel 1749 venne approvato il Consolidation Act, riorganizzando la Royal Navy. Il 20 marzo 1751, venne riorganizzato il calendario britannico (ad esempio il New Year's Day venne ufficializzato il 1º gennaio); l'Inghilterra adottò inoltre il Calendario gregoriano due anni più tardi. Due degli ultimi atti finali del governo di Pelham furono il Jew Act of 1753, che consentiva agli Ebrei di venire naturalizzati inglesi, ed il Marriage Act of 1753, che stabiliva l'età minima per contrarre matrimonio. Alla sua morte, suo fratello il duca di Newcastle-upon-Tyne ottenne il governo come primo ministro inglese.
Le carte personali di Pelham vennero ereditate da suo genero come parte della Collezione Newcastle (oggi Clumber) conservata presso il dipartimento di Manoscritti e Collezioni Speciali dell'Università di Nottingham.
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