Dosulepina

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Dosulepina
Nome IUPAC
(E,Z)-3-(dibenzo[b,e]thiepin-11(6H)-ilidene)-N,N-dimetilpropan-1-amine
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC19H21NS
Massa molecolare (u)295,45
Numero CAS113-53-1
Numero EINECS204-031-2
Codice ATCN06AA16
PubChem13473
DrugBankDBDB09167
SMILES
CN(C)CCC=C1C2=CC=CC=C2CSC3=CC=CC=C31
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione		Orale
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità30%[1]
MetabolismoEpatico (per N-demetilazione a dare il metabolita attivo nortiaden, S-ossidazione e glucuronidazione)[2]
Emivita51 ore,[2]

14-45 ore,[3][4][5]
54 ore (anziani)[6]

EscrezioneUrine (56%), feci (15%)[2]
Indicazioni di sicurezza
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Formula strutturale della dosulepina

La dosulepina è un composto appartenente alla famiglia degli antidepressivi triciclici, un inibitore non selettivo della ricapatazione neuronale della noradrenalina e della serotonina, dotato di proprietà farmacologiche simili a quelle della demexiptilina e dell'amitriptilina.[7][8]

Farmacodinamica

Il farmaco potenzia gli effetti delle amine biogene inibendo il re-uptake della noradrenalina, della serotonina e della dopamina a livello delle terminazioni nervose. Presenta attività sedative ed anticolinergiche centrali e periferiche.[9][10][11]

Farmacocinetica

Dopo somministrazione per via orale dosulepina è ben assorbita dal tratto gastroenterico. Viene demetilata durante il primo passaggio attraverso la ghiandola epatica con formazione del metabolita attivo principale, la desmetildosulepina (che prende anche il nome di nortiaden). Subisce inoltre una S-ossidazione. Circa 3 ore dopo somministrazione orale di 75 mg di farmaco si ottiene un picco di concentrazioni plasmatiche di 0,03-0,07 µg/ml. Una volta raggiunte le concentrazioni terapeutiche l'80-90% di dosulepina risulta legata alle proteine plasmatiche. L'eliminazione della dosulepina dall'organismo avviene principalmente attraverso l'emuntotio renale principalmente in forma di metaboliti. Una quantità miinore viene eliminata tramite le feci. Il farmaco viene secreto nel latte materno. L'emivita risulta compresa tra 11 e 40 ore per la dosulepina, tra 22 e 60 ore per la monodesmetildosulepina e tra 13 e 35 ore per la dosulepina solfossido.[12][13]

Tossicologia

Nell'uomo concentrazioni plasmatiche superiori a 5 µg/ml sono state associate a casi di morte da sovradosaggio.

Usi clinici

La dosulepina è indicata nel trattamento degli stati depressivi. L'effetto antidepressivo prima di rendersi evidente richiede almeno 10-20 giorni di trattamento.[14] È stata utilizzata anche in caso di dolore faciale psicogeno (artromialgia faciale e dolore faciale atipico)[15] e fibromialgia primaria.[16]

Effetti collaterali e indesiderati

Rispetto all'amitriptilina, la dosulepina presenta un'incidenza più bassa di effetti anticolinergici. L'incidenza di effetti collaterali è bassa,[17] ma sono stati segnalati disturbi gastrointestinali quali secchezza delle fauci, nausea, stipsi e talvolta aumento delle transaminasi, in particolare delle SGOT. Più raramente ittero colestatico. Altri evanti avversi che si possono verificare consistono in tachicardia, disturbi dell'accomodazione, ritenzione urinaria, sedazione, ipotensione ortostatica, tremore, rash cutaneo. Sono stati riportati anche aritmie cardiache e agranulocitosi. Inoltre il farmaco può esacerbare manifestazioni psicotiche. La brusca interruzione di un trattamento di dosulepina può scatenare una sindrome d'astinenza che si manifesta con irrequietezza, insonnia, sudorazione profusa.

Controindicazioni

La dosulepina è controindicata nei soggetti con ipersensibilità individuale nota al principio attivo oppure ad uno degli eccipienti utilizzati nella formulazione farmaceutica. È inoltre controindicata nei pazienti affetti da glaucoma ad angolo chiuso, insufficienza epatica, iperplasia prostatica e disturbi cardiovascolari (in particolare nei soggetti con storia personale di un infarto del miocardio recente o pregresse aritmie cardiache). L'uso è controindicato anche nelle donne in stato di gravidanza, nei pazienti che assumono inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO) ed in quelli con pregresse convulsioni o epilessia.

Dosi terapeutiche

La dose orale media è di 25 mg tre volte al giorno. Tale dosaggio può essere incrementato, se necessario, fino a 50 mg tre volte al giorno. Alternativamente, si possono somministrare 75 o 150 mg in unica dose serale. Dosi giornaliere fino a 225 mg sono state somministrate a pazienti ospedalizzati sofferenti di forme molto gravi di depressione.

Sovradosaggio

L'intossicazione acuta, accidentale o volontaria, può comportare l'insorgenza di disturbi neurologici e cardiovascolari (tra questi ultimi in particolare tachicardia, ipotensione, disturbi della conduzione).[18][19] Non è disponibile un antidoto specifico pertanto il trattamento, da attuarsi previo ricovero urgente in un centro ospedaliero specializzato, è puramente sintomatico e mira al supporto delle funzioni vitali.

Note

  1. ^ SG. Lancaster, JP. Gonzalez, Dothiepin. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in depressive illness., in Drugs, vol. 38, n. 1, Lug 1989, pp. 123-47, PMID 2670509.
  2. ^ a b c d Dothep Dothiepin hydrochloride (PDF), su TGA eBusiness Services, Alphapharm Pty Limited, 1º novembre 2013. URL consultato il 3 dicembre 2013.
  3. ^ JA. Rees, Clinical interpretation of pharmacokinetic data on dothiepin hydrochloride (Dosulepin, Prothiaden)., in J Int Med Res, vol. 9, n. 2, 1981, pp. 98-102, PMID 7227628.
  4. ^ KP. Maguire, GD. Burrows; TR. Norman; BA. Scoggins, Metabolism and pharmacokinetics of dothiepin., in Br J Clin Pharmacol, vol. 12, n. 3, Set 1981, pp. 405-9, PMID 7295471.
  5. ^ SR. Bareggi, R. Cavallaro; R. Pirola; AC. Altamura, Pharmacokinetics and adverse effects of single doses of dothiepin in young and elderly subjects., in Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, vol. 14, n. 2, 1990, pp. 163-70, PMID 2309034.
  6. ^ C. Ogura, A. Kishimoto; R. Mizukawa; H. Hazama; H. Honma; K. Kawahara, Age differences in effects on blood pressure, flicker fusion frequency, salivation and pharmacokinetics of single oral doses of dothiepin and amitriptyline., in Eur J Clin Pharmacol, vol. 25, n. 6, 1983, pp. 811-4, PMID 6662179.
  7. ^ M. Protiva, M. Rajsner; V. Seidlova; E. Adlerova; ZJ. Vejdelek, [Derivatives of 6,11-dihydrodibenz(b,e) thiepins, a new group of psychotropic substances]., in Experientia, vol. 18, Lug 1962, pp. 326-8, PMID 14488995.
  8. ^ M. Rajsner, M. ProtivaA, [Synthetic ataractics. VII. 11-(3-Dimethylaminopropylidene)-6, 11-dihydrodibenzo(b,e) thiepin]., in Cesk Farm, vol. 11, Ott 1962, pp. 404-9, PMID 13990564.
  9. ^ J. Metysova, J. Metys; Z. Votava, [Pharmacological properties of 6,11-dihydrodibenz(b,e)thiepin derivatives. 1]., in Arzneimittelforschung, vol. 13, Dic 1963, pp. 1039-43, PMID 14208672.
  10. ^ O. Benesova, Z. Bohdanecky; Z. Votava, [On some central effects of prothiadene, a thymoleptic from the group of 6,11-dihydrodibenz(b,e)-thiepine derivatives]., in Arzneimittelforschung, vol. 14, febbraio 1964, pp. 100-3, PMID 14229642.
  11. ^ O. Horesovský, Z. Franc; P. Kraus, Biochemistry of drugs. XI. The metabolic fate of a new psychotropic drug 11-(3-dimethylaminopropylidene)-6,11-dihydrodibenz(b,e)-thiepine (prothiadene)., in Biochem Pharmacol, vol. 16, n. 12, Dic 1967, pp. 2421-9, PMID 6075399.
  12. ^ KP. Maguire, TR. Norman; I. McIntyre; GD. Burrows, Clinical pharmacokinetics of dothiepin. Single-dose kinetics in patients and prediction of steady-state concentrations., in Clin Pharmacokinet, vol. 8, n. 2, pp. 179-85, PMID 6851370.
  13. ^ DK. Yu, DC. Dimmitt; RC. Lanman; DH. Giesing, Pharmacokinetics of dothiepin in humans: a single dose dose-proportionality study., in J Pharm Sci, vol. 75, n. 6, Giu 1986, pp. 582-5, PMID 3735103.
  14. ^ BJ. Goldstein, JL. Claghorn, An overview of seventeen years of experience with dothiepin in the treatment of depression in Europe., in J Clin Psychiatry, vol. 41, 12 Pt 2, Dic 1980, pp. 64-70, PMID 7440528.
  15. ^ C. Feinmann, M. Harris; R. Cawley, Psychogenic facial pain: presentation and treatment., in Br Med J (Clin Res Ed), vol. 288, n. 6415, febbraio 1984, pp. 436-8, PMID 6419955.
  16. ^ I. Caruso, PC. Sarzi Puttini; L. Boccassini; S. Santandrea; M. Locati; R. Volpato; F. Montrone; C. Benvenuti; A. Beretta, Double-blind study of dothiepin versus placebo in the treatment of primary fibromyalgia syndrome., in J Int Med Res, vol. 15, n. 3, pp. 154-9, PMID 3301454.
  17. ^ S. Donovan, L. Dearden; L. Richardson, The tolerability of dothiepin: a review of clinical studies between 1963 and 1990 in over 13,000 depressed patients., in Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, vol. 18, n. 7, novembre 1994, pp. 1143-62, PMID 7846285.
  18. ^ B. Arya, P. Hirudayaraj; K. Willmer, Myocardial infarction: a rare complication of dothiepin overdose., in Int J Cardiol, vol. 96, n. 3, Set 2004, pp. 493-4, DOI:10.1016/j.ijcard.2003.06.017, PMID 15301910.
  19. ^ RP. Steeds, R. Muthusamy, Images in cardiology. Abnormal ventricular conduction following dothiepin overdose simulating acute myocardial infarction., in Heart, vol. 83, n. 3, marzo 2000, p. 289, PMID 10677407.

Bibliografia

  • Gadient et al., Helv. Chim. Acta 45, 1860, 1962;
  • Stach, Spingler, Monatsh. 93, 896, 1962;
  • Protiva et al., Coll.Czech. Chem. Commun. 29, 2161, 1964;
  • Rajsner et al., ibid. 34, 1963, 1969;

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