Di famiglia ebraica, figlio degli insegnanti Saul Landau e Stella Goldman, decide di diventare attore all'età di 10 anni, nel 1957 e compie gli studi dapprima alla High School for the Performing Arts e li continua all'Università Carnegie Mellon di Pittsburgh e l'Università di New York. Il suo ruolo più noto è quello di Andrew Helmut Squiggman, detto "Squiggy" nella sitcomLaverne & Shirley andata in onda dal 1976 al 1982, accanto al personaggio di Lenny, interpretato da Michael McKean. Il binomio con McKean iniziò durante gli studi mentre frequentavano entrambi la Carnegie Mellon University, dove iniziarono a formarsi i caratteri dei due personaggi che li porteranno al successo. Il personaggio di Squiggy nacque grazie a un cambiamento di nome, quando i produttori della serie notarono che vi erano troppi personaggi dal nome italiano nel cast. Così il nome di Anthony Squiggliano venne cambiato con quello definitivo.
Gli venne diagnosticata la sclerosi multipla nel 1984 al Cedars-Sinai Medical Center. Rese pubblica la sua malattia nel 1999, parlandone con regolarità attraverso numerose conferenze. Nel 2002 pubblicò la sua autobiografia, intitolata Fall Down Laughing: How Squiggy Caught Multiple Sclerosis and Didn't Tell Nobody, (Smetti di ridere: come Squiggy prese la sclerosi multipla e non disse niente a nessuno) scritta con Lee Montgomery. Fu Ambasciatore di buona volontà alla National Multiple Sclerosis Society. Negli ultimi anni, colto dalla paralisi, usava una carrozzella a motore per muoversi. Morì per complicazioni legate alla sclerosi al Cedars-Sinai Medical Center di Los Angeles nel dicembre del 2020, all'età di 73 anni.