Clark Duke nasce a Glenwood in Arkansas il 5 maggio 1985.
Con il suo amico Michael Cera ha creato, scritto, diretto e prodotto la serie web Clark and Michael dove recita una parodia fittizia di se stesso. L'episodio pilota della serie diretta da Duke è stata la sua tesi di laurea alla Loyola Marymount University[1].
Nel 1992 riceve una candidatura ai Young Artist Awards nella categoria "Attore non protagonista sotto i 10 anni" per la sua partecipazione a Hearts Afire. Conosciuto in Italia per la sua partecipazione allo show televisivo della ABC Family Greek nel ruolo del religiosissimo Dale. Nel febbraio del 2008 partecipa ad un cortometraggio intitolato Drunk History, Volume 2 con Jack Black, seguito di Drunk History, Volume 1, in cui era apparso il suo amico Michael Cera.
Clark è un grande fan di wrestling, soprattutto della realtà indy. Clark spesso si può vedere nel pubblico degli show della Pro Wrestling Guerrilla, federazione indipendente con sede in Reseda, South California, insieme ai suoi amici e colleghi Jon Cryer e Max Landis (figlio del regista John Landis)[2].
Duke collabora anche con la WWE: nel 2010 è stato nominato Special Guest Host a Monday Night Raw e partecipa alla 2ª stagione del programma WWE Swerved, in onda sul WWE Network dal Giugno 2016[3]..