PROFILBARU.COM

Le caspàsi numero EC 3.4.22^[1] (contrazione di cistein-aspartasi) sono un gruppo di proteasi con cisteina nel sito attivo; questi enzimi possono tagliare altre proteine dopo un residuo di acido aspartico; tale capacità non è comune alle altre proteasi. Il nome deriva dalle caratteristiche della proteina: C come cisteina nel centro reattivo; ASP in luogo di acido aspartico riconosciuto come sito di taglio nell'ambito di una sequenza amminoacidica; ASI come tutti gli enzimi litici.

Le caspasi sono essenziali nella cellula per attuare l'apoptosi, la morte cellulare programmata. Alcune caspasi sono richieste nella maturazione delle citochine nel sistema immunitario.

Tipi di caspasi

Ci sono due tipi di caspasi: le caspasi “iniziatrici” (caspasi-2, -8, -9, -10) che tagliano pre-forme inattive di altre caspasi dette “effettrici” (caspasi-3, -6, -7) attivandole; le caspasi effettrici a loro volta taglieranno precisi substrati proteici dando corso al processo apoptotico. L'inizio della cascata apoptotica è regolata da inibitori delle caspasi; le caspasi iniziatrici sono attivate a monte da “adattatori”. Le caspasi-1, -4, -5, -11, -12, -13, -14 sono coinvolte nella maturazione delle citochine pro infiammatorie e sono dette caspasi infiammatorie

La cascata di attivazione delle caspasi

Le caspasi sono regolate a livello post-traduzionale, in modo che esse possano essere velocemente attivate al bisogno. Sono dapprima sintetizzate in una forma inattiva di “pro-caspasi” che consiste in un pro-dominio, un'unità minore e un'unità maggiore. Le caspasi iniziatrici posseggono un pro-dominio molto più lungo di quello delle caspasi effettrici. Il pro-dominio delle caspasi iniziatrici contiene domini come CARD (caspasi-2, -3, -9) o DED (caspasi-1, -4, -8, -10). I domini CARD riconoscono i corrispondenti domini degli adattatori della via mitocondriale dell'apoptosi; mentre i domini DED sono attivati dai corrispettivi presenti sugli adattatori che riconoscono i recettori di membrana coinvolti nei processi apoptotici.

La cascata di attivazione delle caspasi può essere attivata dal Granzima B rilasciato dai linfociti T citotossici che attiva le caspasi -3, -6 e -7; da recettori di morte death receptors (come FAS, TRAIL, TNFR-1 e -2) che possono attivare le caspasi-8 e -10; dagli apoptosomi, regolati dal citocromo c, rilasciato dal mitocondrio, che attiva la caspasi-9. Quando una simile cascata è iniziata, un feedback positivo assicura che l'apoptosi sia obbligatoriamente terminata, per esempio: la caspasi-9 attivata dall'apoptosoma (via mitocondriale) taglia e attiva la caspasi-3, questa oltre a tagliare le sue proteine bersaglio, taglia altre caspasi-9 attivandole, le quali attivano ulteriori caspasi-3 e così via.

Alcuni dei bersagli finali delle caspasi includono: lamina nucleare, ICAD/DFF45, poli(ADP)ribosio polimerasi (PARP) e PAK2. L'esatto contributo all'apoptosi di molte proteine tagliate da caspasi non è ancora chiaro. Ma, ad esempio, la funzione di ICAD/DFF45 è quella di reprimere l'enzima CAD (Caspase-Activated DNase). Il tagli di ICAD/DFF45 da parte delle caspasi permette a CAD di entrare nel nucleo e frammentare il DNA.

Storia della ricerca

L'importanza delle caspasi nell'apoptosi fu stabilita da Robert Horvitz e colleghi quando trovarono che il gene ced-3 è necessario alla morte cellulare che avviene durante lo sviluppo del nematode C. elegans. Horvitz e Junying Yuan trovarono, nel 1993, che la proteina codificata da ced-3 è una cistein-proteasi, con proprietà simili all'Enzima che Converte l'Interleuchina-1-beta (detta ICE) dei mammiferi, che oggi è conosciuta come caspasi-1 e che a quei tempi era l'unica caspasi conosciuta. In seguito altre ricerche identificarono le altre caspasi dei mammiferi e di altri animali. Nel 1996 fu decisa la nomenclatura delle caspasi, esse furono numerate nell'ordine di scoperta. A oggi sono state identificate 15 caspasi nei mammiferi.