Sungai Missouri mengalir melalui Dataran Besar, salah satu bagian terkering Amerika Utara.
Hulu Sungai Missouri ialah di Pegunungan Rocky, di negara bagian Montana. Sungai Missouri mengalir ke arah timur, melintasi Montana, ke selatan perbatasan dengan Kanada. Memasuki negara bagian North Dakota dan kemudian berbelok ke selatan. Mengalir melalui South Dakota. Kemudian mengalir melalui Iowa, Nebraska, Missouri, dan Kansas.
Dekat Kansas City, Missouri, sungai Missouri belok ke timur ke negara bagian Missouri. Mengalir ke arah timur melintasi negara bagian Missouri. Bergabung dengan Sungai Mississippi tepat di utara kota St. Louis, Missouri.
Pada abad ke-19, Missouri amat penting untuk pengangkutan.
Julukan Missouri ialah "Lumpur Besar", sebab mengandung banyak lumpur.
Sungai Missouri memiliki banyak anak sungai penting. Semuanya termasuk: