Brian Kemp, Gubernur Georgia dari Partai Republik, menunjuk Loeffler untuk menjadi senator pada Desember 2019 setelah senator Johnny Isakson mengundurkan diri karena alasan kesehatan. Loeffler mencalonkan diri dalam pemilihan sela Senat A.S. Georgia 2020, ia berusaha untuk menduduki kursi Senat hingga 3 Januari 2023. Ia menempati posisi kedua dalam pemilihan tanggal 3 November, kemudian ia maju ke putaran kedua yang diadakan pada 5 Januari 2021 berhadapan dengan calon dari DemokratRaphael Warnock.[2] Ia kalah dalam pemilihan putaran kedua dari Warnock. Dalam pemilihan yang sama, sesama senator Georgia, David Perdue, juga kalah. Ketika masa jabatan Perdue berakhir pada 3 Januari 2021, Loeffler naik menjadi "senator senior" dari Georgia, suatu kehormatan yang dipegangnya selama kurang dari tiga minggu, sampai Warnock dilantik.
Loeffler bersekutu dengan Presiden Donald Trump, menggembar-gemborkan "rekaman suara Trump 100 persen" selama kampanye.
Setelah pemilu November 2020, Loeffler dan sesama senator Georgia David Perdue mengklaim tanpa memberikan bukti bahwa telah terjadi kegagalan yang tidak spesifik dalam pemilu, dan menyerukan pengunduran diri Sekretaris Negara Bagian GeorgiaBrad Raffensperger, yang menolak tuduhan itu. Ia kemudian mendukung gugatan dari sekutu Trump yang berusaha untuk membatalkan hasil pemilu,[3] dan juga mengumumkan niatnya untuk menolak sertifikasi hasil Electoral College di Kongres.[4] Setelah penyerbuan Gedung Capitol pada 6 Januari 2021, Loeffler mengumumkan bahwa ia akan mencabut keberatannya terhadap sertifikasi suara elektoral dan kemudian memilih untuk mengesahkan.
