A zenekart 2004-ben gyermekkori barátok alapították: Brendon Urie, Ryan Ross, Spencer Smith és Brent Wilson. Első demójuk rögzítésekor még középiskolába jártak. Nem sokkal később a zenekar felvette és kiadta debütáló stúdióalbumát, A Fever You Can't Sweat Out (2005) címmel. A második kislemez, az "I Write Sins Not Tragedies" című zeneszám népszerűsítette az albumot, ami az Egyesült Államokban dupla platina volt. 2006-ban az alapító basszusgitáros Brent Wilsont egy nagyszabású turné során rakták ki a zenekarból, őt Jon Walker váltotta fel.
Az 1960-as évekrock zenekarai, mint a Beatles, a Zombies és a Beach Boys inspirálták a zenekar második stúdiólemezét, a Pretty. Odd.-ot (2008). Ez az album jelentős eltérést jelentett a zenekar debütáló hangzásától. Ryan és Jon, akik kedvelték az együttes új irányát, kiléptek, mert Brendon és Spencer további változtatásokat akart a zenekar stílusában. (A duó később új zenekart alapított The Young Veins néven.)
A későbbiekben Brendon és Spencer ketten folytatták és új tagokat kértek fel koncertekre: Dallon Weekest basszusgitárosnak és Ian Crawfordot gitárosnak. Dallont később a zenekar megválasztotta állandó tagnak. A zenekar harmadik stúdióalbumát, a Vices & Virtues-t (2011), kizárólag Brendon és Spencer vette fel 2010-ben, majd az album John Feldmann és Butch Walker segítségével készült el.
Később hármasban, Urie, Smith és Weekes felvették, majd kiadták a zenekar negyedik stúdiólemezét, a Too Weird to Live, Too Rare to Die! című albumot (2013). Megjelenése előtt Spencer elhagyta a zenekart egy időre egészségügyi és kábítószerrel kapcsolatos ügyek miatt, így Urie és Weekes magukra maradtak. A duó Kenneth Harris basszusgitárossal és Dan Pawlovich dobossal tevékenykedett a koncerteken.
2015 elején a zenekar kisebb turnékon vett részt. Április 2-án a zenekar hivatalos oldalán közölt le egy üzenetet Spencer Smith, melyben elárulta, hogy ugyan nem tér vissza a Panic!-be, azonban nagyon hálás a rajongóknak az elmúlt 10 évért, mely élete legszebb korszaka volt. Nem sokkal ezután Brendon adott ki egy közleményt, miszerint új szerzeményeken dolgozik, és hogy készül az ötödik stúdióalbum. Az album első kislemeze, és egyben az új hangzásvilág bemutatódala a Hallelujah, mely április 20-án jelent meg. Szeptember végén megjelent az új lemez második single-je, a Victorious. Október 22-én Brendon bejelentette, hogy az új album a Death of a Bachelor címet kapta, valamint hogy 2016. január 15-től lesz kapható. Két nappal később, október 24-én debütált az album harmadik hivatalos kislemeze, az Emperor's New Clothes, valamint a hozzá készült videóklip. Dallon Weekes, a zenekar hivatalos basszgitárosa még az ősz folyamán bejelentette, hogy állandó tag helyett mostantól csak a zenekar turnégitárosa. November 26-án megjelent az új koronghoz tartozó negyedik kislemez, az L.A. Devotee. December 31-én debütált a Don't Threaten Me with a Good Time című számuk. 2017 decemberében Dallon Weekes hivatalosan bejelentette távozását a zenekarból. Helyére 2018 márciustól egy női tag került: Nicole Row. Nem sokkal ezután a Say Amen (Saturday Night) című kislemez előzte meg a zenekar hatodik stúdiólemezét, ami a Pray for the Wicked (2018). Ez év szeptemberében Kenny Harris-t elutasították többszörös kötelezettségszegés miatt, őt Mike Naran váltotta fel.
