Apja olasz, míg anyja osztrák származású. A norfolki általános iskolába járt. Eredeti neve Marco Giuseppe Salussolia, de mikor nagykorú lett megváltoztatta a nevét, Mark Strongra. Játszott egy punk-rock bandában (The Electric Hoax and Private Party). Később ügyvédnek tanult a müncheni egyetemen, de egy év után otthagyta és visszaköltözött Londonba. Itt először angolt és drámát tanult a Royal Holloway-ben, majd később a Bristol Old Vic Theatre School-ban folytatta tanulmányait.
Kezdetben főleg sorozatokban tűnt fel, ezekben szinte mindig fontos szerepet kapott. A Prime Suspect többrészes filmjeiben népszerű karaktert (Larry Hall) alakított (1993-ban a harmadik részben, 2003-ban pedig a hatodik részben kapta meg a szerepet). A BBC két sorozatában is főszerepet kapott (Our Friends in the North (1996) és The Long Firm (2004)). 2005-ben a The Long Firm sorozatban való teljesítményéért Broadcasting Press Guild Awarddal jutalmazták, illetve jelölték BAFTA-díjra is. Főszerepet játszott a Jane Austen romantikus regényét feldolgozó filmben, az EmmábanKate Beckinsale oldalán. Nagyot alkotott egy 1997-es filmben is, a Focilázban, melyben Steve-et alakította. Szerepelt a Roman Polański-féle Twist Oliverben, ahol már megmutathatta „gonoszabb” énjét. A napfény íze című film forgatása sem volt számára egyszerű, mert volt, hogy hat órán keresztül sminkelték.
Szerepet kapott egy Guy Ritchie-filmben, a Revolverben, ahol Sortert, a dadogós, érzelemmentes bérgyilkost alakítja. Ritchie-nek annyira megtetszett Strong alakítása, hogy később a Spílerben (ahol Archie-t alakítja) is szerepet adott neki, mely nagy sikert hozott neki. Azóta már meg volt a harmadik Guy Ritchie-féle film is, a Sherlock Holmes, ahol pedig a szintén gonosz karaktert, Lord Blackwoodot formálja meg. Várható következő közös alkotásuk is, az Arthur király és az Excalibur történetét feldolgozó film.
