Iowában született, egy gazdag család gyermekeként nőtt fel Coloradóban.[1][2] 1916-ban házasodott össze Dwight D. Eisenhowerrel, aki akkor hadnagy volt az Egyesült Államok Hadseregében.[3][4] Főként a ház körül tevékenykedett, segített más katonatiszteket is, miközben férjével Panamában, a Fülöp-szigeteken és Franciaországban is éltek, 37 év alatt 33 otthonban.[1][2] Kapcsolatukat nehezítette, hogy Dwight nem volt sokat otthon és első fiuk három éves korában meghalt.[4] A második világháború idején lett ismert, a tábornok feleségeként.[5]
First ladyként szinte teljesen ő irányította, hogy mire költ a Fehér Ház és ő szervezte különböző eseményeit.[4] Fontos szerepet játszott a személyzet irányításában, családjának tekintette őket és hivatali ideje alatt egyértelmű lett takarékossága.[1][4][6] Több államfővel is találkozott az ott töltött nyolc év alatt,[6] de ennek ellenére minimálisan volt érdekelt a politikában.[3]Ménière-kórban szenvedett, aminek következtében egyensúlya gyakran nem volt megfelelő, így az kezdett róla terjedni, hogy alkoholista.[7][8] First ladyként töltött évei alatt népszerű volt és divatikonnak nevezték a rózsaszín gyakori használata és hajstílusa miatt.[3] Mamie és Dwight Eisenhower 52 évig volt házas, a férfi 1969-es haláláig, amit követően Mamie miatt döntött úgy az ország törvényhozása, hogy titkosszolgálati védelmet fognak adni minden first ladynek életük végéig.[1] Ezt követően Belgiumba költözött, ahol fia nagykövetként dolgozott.[2] Mamie utolsó éveit családja farmján töltötte, a pennsylvaniaiGettysburgben. 1979. szeptember 25-én sztrókot szenvedett, amit követően élete utolsó hónapját november 1-i haláláig ugyanabban a kórházban töltötte, ahol férje egy évtizeddel korábban életét vesztette.[9]
