I-motívum

Az i-motívumú DNS (a beágyazott motívumú DNS rövidítése) a G-kvadruplexekhez hasonló citozingazdag 4 szálú DNS-szerkezet. Gátolja a telomerázt, így rákterápiában való használatát sokszor kutatták.

Történet

A szerkezetet először 1993-ban fedezte fel Maurice Guéron a palaiseau-i École Polytechnique-ben. Két protonált citozinbázispárt (C·C+) tartalmazó antipárhuzamos kétszálú DNS-komplex 4 szálú DNS-sé valóasszociációjakor fedezte fel.[1] Eredetileg csak in vitro fedezték fel, általában kicsit savas pH mellett, de 2018-ban humán sejtek magjában is észlelték.[2] Új antitestet is létrehoztak, mely erősen i-motívum-specifikus, más DNS-ekhez nem köt, így optimális az i-motívumok azonosítására a sejtekben.[3]

2018. áprilisi közleményükben dr. Mahdi Zeraati et al. kimutatták, hogy e komplexek folyamatosan jönnek létre és szűnnek meg folyamatosan változó hőmérsékletük miatt, mely a génexpresszió és a sejtnövekedés szabályzásában fontos lehet. Bár pontos funkciójuk ismeretlen, átmeneti természetük alapján megismerhető biológiai szerepük. Elsősorban a sejtciklus G1 fázisában és promoterekben vannak jelen, és befolyásolhatják, mely gének olvashatók, így fontos lehet a gének be- és kikapcsolásának szabályzásában.[4] További kísérletek folynak az i-motívumok nanotechnológiai szerepe iránt azok bioszenzorként és nanogépként való használata terén,[5] és a rákterápia előrehaladásában is fontosak lehetnek.

Szerkezeti áttekintés

RNS-i-motívum-szerkezet a kvadruplex citozinjaival. PDB: 1I9K[6]
C·C+ bázispár i-motívumban.[7] A párosodási energia 169,7 kJ/mol.[8]

A közbeékelt guaninokkal rendelkező G-kvadruplexekhez hasonlóan az i-motívumok többségükben citozint tartalmazó antipárhuzamos oligodezoxinukleotidokból állnak. Itt a kölcsönhatások a citozinok hemiprotonálásával és Hoogsteen-bázispárosodással történik. Két fő közbeékelt topológiába sorolhatók az i-motívumok, ezek a 3’-E, ahol a külső C:C+ a 3’-végen van, és az 5’-E, ahol az 5’-végen. A 3’-E stabilabb a nagyobb cukor-cukor érintkezésektől.[9] Ennek oka a két topológia van der Waals-energiáiban. A cukor-cukor érintkezések kölcsönhatásai a kis bemélyedések mentén optimális vázcsavarodást tesz lehetővé, mely a bázishalmozódás létrejöttét és a molekula stabilitását okozza.[10] Azonban az i-motívumok stabilitása az egymással kölcsönható citozinok számától függ: minél több a hidrogénkötéssel egymással kölcsönható citozin, annál stabilabb a molekula.[11] A stabilitást ezenkívül befolyásolják a hőmérséklet, a sókoncentráció és a pH.[12]

Bár sok i-motívum enyhén savas (4,2–5,2) pH mellett a legstabilabb,[11] egyes i-motívumok semleges pH-ban alakulnak ki, ahol a szabad protont a szerkezetkialakítás során használja fel a nukleinsav. Ezek bizonyos körülmények, például alacsony hőmérséklet (277 K), molekulatömörülés, negatív szuperhelicitás és Ag+ jelenléte esetén alakulhatnak ki. A negatív szuperhelicitás fontos az i-motívumok semleges pH melletti stabilizálásához.[13]

Az i-motívumok biológiai környezetekben is kialakulhatnak. E szerkezetek számos sejtbeli helyben, például sejtmagban,[2] citoplazmában, telomerekben és promoterekben is ismertek.[14] Megtalálhatók sejtfolyamatokban is, például a G1 sejtciklusfázisban.

Stabilitás

Nukleinsav-szerkezetként az i-motívum stabilitása függ a szekvencia természetétől, a hőmérséklettől és az ionerősségtől. Szerkezeti stabilitása elsősorban a hattagú aromás pirimidinek közti csekély átfedésen alapul az egymást követő bázispárok közbeékelődő geometriája miatt. Az antipárhuzamosan elrendezett cikluson kívüli karbonil- és aminocsoportok fontosak a C:C+ bázispárok stabilitásához a töltött aminocsoportok közti elektrosztatikus taszítás kompenzációjának hiánya miatt.[15] Egyéb tényezők, például a C-sorozat hossza, a cukor-foszfát, sapka-kötőkör és ionos kölcsönhatások, a molekuláris tömörülés és a szuperhelicitás is befolyásolják az i-motívum-stabilitást.[16]

C:C+ bázispárok

A C:C+ bázispárok adják az i-motívum-stabilitás nagyját a 3 hidrogénkötés miatt. Ezt jelzi, hogy az i-motívum bázispárosodási energiája (BPE) 169,7 kJ/mol, viszonylag nagy a C·C és a Watson–Crick-féle G·C-hez képest (68, illetve 96,6 kJ/mol).[17] A legstabilabb központi hidrogénkötést a C:C+-ban (N3··H··N3) kétkutas potenciálúként írják le a proton két nitrogén közti oszcillációja miatt,[18] a protontranszfer-sebesség 8·104 s−1.[19]

Waller csoportja és Mir et al. tanulmányai az elektrosztatikus kölcsönhatások fontosságát emelte ki a C:C+ bázispár stabilitásában.[20] Waller et al. a 2-dezoxiriboguanilkarbamid (GuaUre-dR) kemoterápiás szer hatását vizsgálták a humán telomerekben. Azt találták, hogy a GuaUre-dR hozzáadása csökkenti a pH-t az azt nem tartalmazó i-motívumokhoz képest.[21] Mir et al. kimutatták, hogy a pszeudoizo-dezoxicitidin (psC) hozzáadása a fej-fej és fej-farok i-motívum-dimerek stabilitását növelte a C:C-sorozat végén lévő semleges psC:C esetén.[22] Mindkét tanulmány kimutatta, hogy a szerkezetek magjában lévő pozitív töltések járultak leginkább a C:C+ bázispár stabilitásához.[20]

A C:C+ környezeti feltételeinek megváltozásakor Watkins et al. stabilitásváltozást figyeltek meg.[23] A C:C+ bázispár az 5. helyen halogénezett (fluorozott, brómozott, jódozott) származékaival a citozin helyén növelték az i-motívum-stabilitást savas pH mellett.[24] Ezzel elindult a vizsgálat citozinmetiláció és ennek pH-ra gyakorolt hatása terén is. Az 5. helyen való citozinmetiláció növelte az átmenet közepi pH-t és az i-motívumok -ét. A hidroximetiláció mindkét téren csökkenést okoz.[25]

Foszfátváz-cukor kölcsönhatások

Az i-motívum kis bemélyedése két egymást taszító negatív töltésű oldalból álló foszfátvázat tartalmaz, melyek közt egyensúly kell a szerkezet stabilizálásához.[20] A hidrogénkötések és a van der Waals-erők a kis bemélyedés cukrai közt a tetramer i-motívum d(CCCC) szakaszában stabilizálják annak kis bemélyedését. A 3’-E és 5’-E topológiák stabilitását molekuladinamikai szimulációkkal figyelték meg a foszfátvázak közti taszítás meghatározásához.[15] A megfigyelt stabilitás az alátámasztó kölcsönhatásokból származik, így az a cukorkölcsönhatások és az összekötő kör egyensúlyától függ. Ennek oka a hidrogénkötés alacsony szabadenergiája (2,6 kJ/mol) az i-motívumban.[19]

Modifications to the phosphate backbone have been seen in research in which an alternative to the phosphate backbone was studied. Oligodeoxycytidine phosphorothioates can form intramolecular and intermolecular i-motifs.[26] Mergny and Lacroix determined that the addition of a bulky methyl group had a destabilizing effect on the i-motif formation when they compared phosphorothioate, the natural phosphodiester, methylphosphonate, and peptide linkages and determined that only phosphodiester and phosphorothioate oligodeoxynucleotides were capable of forming stable i-motifs.[27]

Környezeti körülmények

Az i-motívumok keletkezésének vizsgálata fiziológiás pH mellett a molekuláris tömörülés, a szuperhelicitás-kialakulás és a kationos körülmények szimulációját igényli. Nagy molekulatömegű polietilén-glikolok használatával kongesztált molekuláris és magi környezeteket indukáltak.[28] A citozin N3-pKa-növekedése[23] alapján e körülmények a kvadruplexeket és i-motívumokat preferálták a két-[29] és egyszálú DNS felett az i-motívum-képzés és protonáció indukciója során semleges pH-n.[30] A negatív szuperhelicitás segíti az i-motívum-képzést fiziológiás körülmények közt.[31] A G-kvadruplex- és i-motívum-képzés semleges pH-n történhet, ha az ezeket alkotó MYC-onkogén-promoter-szakaszok szupertekercselt plazmidban vannak, mindkét szerkezet szuperhelicitását indukálva. Ezek megszüntetésének feltételei azon alapulnak, hogy az i-motívum destabilizálja a kétszálú szerkezeteket.[28][31] Ez a transzkripciós folyamatot is tükrözi, melyben a szupertekercselt DNS egyszálúvá bomlik, negatív szuperhelicitást okozva.[32] Az i-motívum-stabilitást az ionkoncentráció befolyásolhatja.[33] A Na-hozzáadás növeli az i-motívum destabilizációját a JUN protoonkogénről 4,8-es pH esetén. Az i-motívum-stabilitás csökkenése megfelel az ionkoncentráció növekedésének egy n-Mycből származó i-motívum tanulmányában.[34] Azonban nem találtak jelentős stabilitáskülönbséget 5 mM Mg2+, Ca2+, Zn2+, Li+ vagy K+ hozzáadásakor 100 mM NaCl jelenlétében 6,4-es pH esetén.[27]

Bázismódosítások

További vizsgálatok szükségesek a bázismódosítások i-motívum-stabilitásra gyakorolt abszolút hatásáról, de beszámoltak tanulmányok a stabilitást befolyásoló bázismódosításokról.[35] Két példa erre a citozin 5-metilcitozinra[35] és a timin 5-propiniluracilra való cseréje,[23] ezek növelik a stabilitását. A bázismódosítások fontosak lehetnek pH-/hőmérséklet-dependens i-motívum-szerkezetiminták tekintetében.[28]

Keletkezés

Az i-motívumok a sejtmagokban félprotonált C–semleges C bázispárok kapcsolódásával alakulnak ki enyhén savas pH-val. In vitro ezek telomerekből származó DNS-ekre utaló jelekkel rendelkezhetnek. Számos biofizikai technika használatával kimutatták, hogy az i-motívum centromerekből és protoonkogén-promoterekből származnak. Ezek elemzése alapján a szerkezetek általános stabilitása a citozinok mennyiségétől és a körök hosszától és összetételétől függ az intra- és intermolekuláris szerkezetekben is.[36]

Bár ismert, hogy a C-gazdag szakaszok i-motívumokat alkothatnak in vitro, még vitatott, hogy in vivo léteznek-e négyszálú i-motívum-szerkezetek a humán genomban. Igazolták, hogy az i-motívumok fiziológiai pH esetén létrejöhetnek bizonyos molekulatömörülési feltételek és transzkripció során indukált negatív szuperhelicitás esetén.[36] Egy 2014-es tanulmány kimutatta, hogy az i-motívumok bizonyos genomszakaszok általi létrejötte semleges pH esetén is létrejöhet, és befolyásolják a DNS-feldolgozásban a keletkezésük után a replikációt és transzkripciót.[37]

G-kvadruplex-keletkezés

Az i-motívumok a G-kvadruplex-képző szakaszok bármely komplementer szakaszából létrejöhetnek. A G-kvadruplexek helikálisak és G-gazdag nukleinsavakban találhatók. E másodlagos szerkezetek G-tetrádokból állnak, melyek állhatnak 1, 2 vagy 4 szálból. A G-kvadruplex-képző szakaszok i-motívum-képzési hajlamának ismeretében Waller et al. a Quadparser algoritmust használták a humán genom i-motívum-képző szakaszai számának meghatározására.[21] Ez 4 ötcitozinos C-szakaszból állt változó számú (1–19) nukleotiddal. A humán genom egészében 5125 szakasz lehet képes i-motívum-képzésre, ezek 12,4%-a (637) található promoterek szakaszaiban. A promotereknek megfelelő ontológiai kódok alapján az i-motívum-képzés elsősorban a DNS-kötéshez, a DNS-templátú transzkripcióhoz, a vázrendszerfejlődéshez és az RNS-polimeráz II pozitív transzkripciószabályzásához kötődik.[38]

Kölcsönható ágensek és ligandumok

G4-ligandumokból származó kölcsönható ágensek

Tetra-(N-metil-4-piridil)porfirin (TMPyP4)

Az i-motívum-kötő ligandumot meghatározó első tanulmányt Hurley et al. végezték 2000-ben. A tetra-(N-metil-4-piridil)porfirin (TMPyP4) és a humán telomerszakaszból származó tetramolekuláris i-motívum kölcsönhatását vizsgálták a DNS-olvadáspontot jelentősen nem változtató elektroforetikus mobilitáseltoló assay-vel (EMSA). A ligandum a G4-gyel az i-motívumon kölcsönhat, deregulálva a MYC-expressziót és gátolva a telomerázt.[39][40] Két TMPyP4 koordinál az i-motívummal annak tetején és alján NMR-kísérletek alapján.[41]

Fenantrolin- és akridinszármazékok

E magokra a fenantrolinszármazékok jellemzők G4-kötő és telomerázgátló képességük miatt.[42] Ez növeli az i-motívum olvadáspontját. A fenantrolinszármazékok a C:C bázispárhoz kötnek, a normál G-kvadruplexé alá csökkentve a kötési állandót.[43] A G4-ligandumok közt vannak akridinszármazékok is, és fluoreszcenciarezonanciaenergiatranszfer-assay-k (FRET) révén a dietiléntriamint (BisA) az i-motívumok és a G4-ek esetén is olvadáspont-növelőként írták le, míg az akridinmonomernek (MonoA) nincs ily hatása.[44]

Makrociklikus tetrakonazolok, L2H2-4OTD

A telomesztatinon, egy természetes telomerázgátlón alapulva makrociklikus polioxazolokat is előállítottak. Ezek hozzá hasonlóan kötnek a G4-gyel való kölcsönhatáskor π–π csoportképzéskor.[43] Kisebb makrociklusokat, penta- (L2H2-5OTD) és tetraoxazolokat (L2H2-4OTD) is kifejlesztettek amin-R-csoportokkal stabilitás és kötőhely megfigyeléséhez i-motívumon. A ligandumméret csökkentése csökkenti a stabilizáló hatást a G4-képző szakaszokon. Az L2H2-4OTD-k az i-motívum telomerjeinek 1. és 2. köréhez kapcsolódnak, deformálva a C3–C15, a C2–C14 és a C8–C20 bázispárokat az i-motívum-szerkezet fenntartásával.[45]

Mitoxantron, tiloron és tobramicin

A mitoxantron stabilizálja az i-motívumot és a G4-et és segíti semleges pH melletti létrejöttüket, az i-motívumhoz jobban köt a dsDNS-nél. A tiloron és a tobramicin tiazolnarancs-fluoreszcenciaintenzitás-elmozdításos (FID) assay révén felfedezett i-motívum-ligandumok.[46]

Karbonsav-módosított egyfalú szén nanocsövek (SWCNT) és grafén kvantumpontok (GQD)

Az SWCNT-k az i-motívumokat vízmolekulákat elvonzva stabilizálják, a GQD-k a DNS-be ékelődnek, segítve az i-motívumok körrégiók végösszeállásával való keletkezését és lehetővé téve azok oldószerelérés-csökkentéses stabilizálását.[47]

Biológiai funkciókhoz használt ligandumok

Számos i-motívum-ligandum van, melyeket biológiai funkciókhoz használnak, például az IMC–48 és –76, a nitidin, az NSC309874, az akridonszármazékok és a PBP1. Az IMC–48 stabilizálja a Bcl-2-i-motívum-szerkezetet annak expressziójának növelésével. Az IMC–76 a Bcl-2-hajtűszerkezetet stabilizálja annak expressziócsökkentésével. A nitidin az i-motívum/hajtű hibrid hajtűjét destabilizálja, a komplementer G4-gyel nincs jelentős kölcsönhatása, és csökkenti a k-ras-expressziót afelé mutatott szelektivitásával.[43] Az NSC309874 stabilizálja a PDGFR-b i-motívumot a komplementer G4-gyel való jelentős kölcsönhatás nélkül, csökkentve annak expresszióját. Az akridonszármazékok a MYC i-motívumát stabilizálják jelentős G4-kölcsönhatás nélkül, csökkentve a MYC-expressziót. A PBP1 stabilizálja a Bcl-2-i-motívum-szerkezetet és segíti képződését semleges pH-ban, erősítve a Bcl-2 expresszióját.[43]

Fluoreszcens ellenőrző ligandumok

Fluoreszcens i-motívum-ligandumok például a tiazolnarancs, a 2,2’-dietil-9-metilénszelenakarbocianin-bromid (DMSB), a kristályibolya, a semleges berberinvörös, a tioflavin T és az eredetileg G4-re használt periléntetrakarbonsavdiimid-származékok.[43]

Biológiai funkció

A gének szabályzó régióiban, a kromoszómavégeken és a telomereken hosszú GC-gazdag DNS-szakaszok vannak. E C-gazdag részek sok élőlényben megtalálhatók, így feltehetően in vivo létezhetnek i-motívumok. Feltehetően a génszabályzásban, -expresszióban, a telomerázgátlásban, a DNS-replikációban és -javításban fontosak. Bár kevés i-motívum ismert élő sejtekben, vannak indukálható i-motívum-képző körülmények. Így történő létrehozásukkal jobban vizsgálhatók.

Génszabályzás és -expresszió

Egyes gének promoterei C-gazdagok. A humán gének több mint 40%-ában vannak, különösen onkogénekben, vázrendszerfejlődési génekben és DNS-feldolgozó helyeken, ez megerősíti, hogy az i-motívumok géntranszkripció-szabályzók.[48][49][50] Egy selyemhernyó-transzkripciósfaktor, a BmPOUM2 promoteréről kimutatták, hogy i-motívumokat alkot. Ez egy szárnylemezkutikula-képzést metamorfózis során befolyásoló gént szabályoz, az i-motívum-képzés erősíti.[12] Ez példa az i-motívum által befolyásolt biológiai funkcióra. A humán telomer-DNS (hTelo) is alkot i-motívumokat in vivo. Ezt iMabbal való fluoreszcens jelöléssel erősítették meg.[51] Ezek a humán genom szabályzó régióiban találhatók a G1 végén, vagyis az i-motívumok a fejlődésben fontos géneket szabályoznak. Bár még nem ismert ezek igazsága és hogy mely géneket szabályozza, e tanulmány fontos a humán genom i-motívumai szerepében és alkalmazásaiban.

Hasonló szerepük a transzkripciósfaktor-kötés segítése transzkripció során. Ennek egyik módja a DNS ideiglenes bomlása i-motívumokká és G-kvadruplexekké a promoterekben, például a BCL2 esetén, lehetővé téve egyszálú DNS transzkripcióját.

Telomerázgátlás

A kromoszómavégi G-kvadruplex- és i-motívum-képződés gátolhatja a telomerázt. Az i-motívumok a telomerázkötést gátolva csökkentik a telomerhosszabbítást. Ez a telomervégek eltávolítását okozza, kitéve a telomereket és DNS-károsodás-választ okozva, gátolva a gyors tumornövekedést.[52] Mivel az i-motívumok nem stabilak magukban, a szelektív i-motívum-kötő és -stabilizáló ligandumok felfedezése fontos a telomerázgátlásban. A CSWNT-hez kötve in vitro és in vivo is gátolják a telomerázfunkciót a ráksejtekben, ezt TRAP assay-vel mutatták ki.[53]

Ligandum-kölcsönhatás

A ligandumkötés nőhet és befolyásolhatja az i-motívum funkcióit. Az első ismert szelektív i-motívum-kötő ligandum a karbonsav-módosított egyfalú szén nanocső (CSWNT). Ez az 5’-végi nagy bemélyedésbe kötve indukál i-motívumokat. Ez jelentősen növeli a hőstabilitást savas és fiziológiai pH esetén is. Így a CSWNT az i-motívum-képződést a Watson–Crick-bázispárosodásnál jobban segíti 8-as pH esetén.[54] Továbbá sok, a génexpresszióban fontos fehérje és ligandum felismer C-gazdag oligonukleotidokat, például a poli-C-kötő fehérje (PCBP) és a heterogén magi ribonukleoprotein K (HNRPK) is.

C-gazdag egyszálú oligonukleotidok jelenlétében a PCBP-k számos funkciót el tudnak látni, például stabilizálják az mRNS-t, represszálják vagy erősítik a transzlációt a C-gazdag egyszálú cél-oligonukleotid függvényében.[55] A PCBP-khez hasonlóan a HNRPK szelektíven tudja modulálni fehérjék, például a KRAS és a VEGF promotereit C-gazdag szakaszok, például i-motívumok jelenlétében.[56][57] Ilyen C-gazdag szakaszok a humán genom egészében vannak, így számos fehérje céljai, melyek többféleképp és több helyen tudják befolyásolni a génexpressziót.

DNS-replikáció és -javítás

Az i-motívumok befolyásolhatják a DNS-replikációt és -javítást. Egy kísérletben i-motívum-képző szakaszokat helyeztek el egy DNS-polimeráz által replikált DNS-szálba. E kísérlet a selyemhernyók i-motívumaira irányult, és a DNS-polimeráz megállt, vagyis az i-motívumok gátolhatják a DNS-replikációt és -javítást.[58] Ez erősebben jelentkezett a hajtű-DNS-eknél termodinamikai hasonlóságuk ellenére. Ezt az i-motívum topológiája okozza. Az i-motívum más DNS-ekhez képest egyedi, mivel beékelt, így nem bomlik szét, ez állítja meg a DNS-polimerázt. A sztérikus gátlásnak is tulajdonítható a hatás, mely nem engedi a DNS-polimeráz-kötést.[16]

Egyéb

A G-kvadruplex-képződés a komplementer DNS-szál C-gazdagságát, így i-motívum-képző képességét okozza, de nincs mindig így, mivel a legtöbb i-motívum-képződés a G1 fázisban történik, míg a G-kvadruplexek elsősorban az S fázisban képződnek.

Alkalmazások

Az i-motívumok alkalmazása biológiai témák köré csoportosul, például bioszenzorként, gyógyszeradagolásra és molekuláris váltóként használják. Legtöbb jelenlegi alkalmazásuk a pH-érzékenységen alapul. A pH-érzékeny rendszerek fejlesztése, beleértve a ligandumkötést, nagy érdeklődést mutat az orvostudományban, különösen a rák észlelésében és kezelésében.

Bioszenzorok

A B-DNS→i-motívum konformációváltozás savas körülmények közt alkalmassá teszi a glükózszint kolorimetriai ellenőrzésére. A Poli(24C)-MB glükózészlelő rendszer élőlények glükózoxidációkor történő pH-csökkenését észleli. Ennek festéke, a metilénkék (MB) nem köthet i-motívum-indukciókor, egyértelmű színváltozást okozva. A rendszer egyszerű, hatékony és az i-motívum révén pontos.[59]

Gyógyszerbeviteli rendszerek

Az arany-nanorészecske/i-motívum konjugált rendszerek pH-indukált gyógyszerbeviteli rendszerként használhatók. Egy DNS-konjugált arany-nanorészecskékkel (DNS-GNP) végzett tanulmány C-gazdag ssDNS-szakaszokat tartalmazó szállítómolekulát hozott létre, mely i-motívumokat hoz létre tumorsejtekben savas endoszómáik miatt. Normál sejtekbe lépve nem történik változás, de tumorsejtekben i-motívum-konformációt indukál a doxorubicin, egy leukémia és Hodgkin-limfóma elleni szer sejtbe vitelét aktiválva.[60] E módszer nemcsak hatékony gyógyszerbeviteli rendszer, hanem ráksejtészlelésre is használható festékkel vagy fluoreszcens anyaggal a kolorimetriás módszerhez hasonlóan.

Teranosztika

A savas pH esetén keletkező i-motívum-képződés és a tumorsejtek endoszómái savassága miatt a rákterápiában és teranosztikai alkalmazásokban is kutatták. Takahasi et al. tanulmányukban kimutatták, hogy a CSWNT-k használata gátolja a telomerázaktivitást, ami a tumorsejtek apoptózisát okozhatja. Ennek oka, hogy a fizetin az i-motívumokat hajtűkké alakítja, mely fontos lehet a különböző rákgyógyszer-terápiákban.[50] A fizetin i-motívum-kötése a VEGF, egy angiogenezis-jelzőfehérje promoterében hajtűvé való konformációs változást okoz, gátolva annak működését. A fizetin feltehetően az i-motívum köréhez köt, és kötésekor fluoreszkál. E kötés használható i- és guanintartalmú i-motívumok képződésének észlelésre. E tanulmány az i-motívumok rákkezelésre és -észlelésre való használatának lehetőségét vizsgálta.[61]

Molekuláris váltók

A Bonni Egyetemen végzett tanulmányban jelent meg az i-motívumok használati módja molekuláris váltóként. A kutatók DNS-gyűrűt állítottak elő C-gazdag DNS-szakaszokkal. 5-ös pH esetén ezek i-motívumokká álltak össze, a gyűrűk a zacskózáráshoz hasonlóan szűköltek. 8-as pH esetén ezek visszaálltak lineáris formájukra, tágítva a gyűrűt. A pH alapján szűkülő és táguló gyűrűk a katenánokhoz és rotaxánokhoz hasonló komplexebb egymásra záruló DNS-szerkezetek létrehozására használhatók.[62] E tanulmány kiemelte, hogy az i-motívum-befolyásolás a nanomechanika új lehetőségeit jelentheti. Egy másik tanulmány kimutatta, hogy a CSWNT-k i-motívum-képzést indukálhatnak humán telomer-DNS-ben és redoxiaktív metilénkékcsoport 3’- és elektród 5’-véghez kapcsolásával befolyásolhatják. Az i-motívumban e módosult DNS jelentősen növeli a csak CSWNT-kre reagáló Faraday-áramot, lehetővé téve adott szénnanocső-típus észlelését 0,2 ppm közvetlen észlelési korláttal.

Jegyzetek

  1. ↑ Gehring, Kalle (1993. június 1.). „A tetrameric DNA structure with protonated cytosine-cytosine base pairs” (angol nyelven). Nature 363 (6429), 561–565. o. DOI:10.1038/363561a0. ISSN 0028-0836. PMID 8389423. 
  2. ↑ a b Zeraati, Mahdi (2018. június 1.). „I-motif DNA structures are formed in the nuclei of human cells” (angol nyelven). Nature Chemistry 10 (6), 631–637. o. DOI:10.1038/s41557-018-0046-3. ISSN 1755-4330. PMID 29686376. 
  3. ↑ Chaudhary, Swati (2020. december 7.). „Exploring potential of i-motif DNA formed in the promoter region of GRIN1 gene for nanotechnological applications” (angol nyelven). Results in Chemistry 2, 100086. o. DOI:10.1016/j.rechem.2020.100086. ISSN 2211-7156. 
  4. ↑ SCIMEX: Found: a new form of DNA in our cells (angol nyelven). Scimex , 2018. április 23. (Hozzáférés: 2020. december 10.)
  5. ↑ Benabou, S. (2014). „Fundamental aspects of the nucleic acid i-motif structures” (angol nyelven). RSC Advances 4 (51), 26956–26980. o. DOI:10.1039/C4RA02129K. ISSN 2046-2069. 
  6. ↑ Snoussi, K. (2001. május 30.). „THE RNA I-MOTIF”. Journal of Molecular Biology 309 (1), 139–153. o. DOI:10.2210/pdb1i9k/pdb. PMID 11491284. 
  7. ↑ Gurung, Sarah P. (2015). „The importance of loop length on the stability of i-motif structures” (angol nyelven). Chemical Communications 51 (26), 5630–5632. o. DOI:10.1039/c4cc07279k. ISSN 1359-7345. PMID 25686374. PMC 4384421. 
  8. ↑ Benabou, S. (2014). „Fundamental aspects of the nucleic acid i-motif structures”. RSC Advances 4 (51), 26956–26980. o. DOI:10.1039/c4ra02129k. ISSN 2046-2069. 
  9. ↑ Abou Assi, Hala (2018. szeptember 19.). „i-Motif DNA: structural features and significance to cell biology”. Nucleic Acids Research 46 (16), 8038–8056. o. DOI:10.1093/nar/gky735. ISSN 0305-1048. PMID 30124962. PMC 6144788. 
  10. ↑ Malliavin, Thérèse E. (2003. június 1.). „Stability of the I-motif Structure Is Related to the Interactions between Phosphodiester Backbones”. Biophysical Journal 84 (6), 3838–3847. o. DOI:10.1016/S0006-3495(03)75111-X. ISSN 0006-3495. PMID 12770889. PMC 1302965. 
  11. ↑ a b Dettler, Jamie M. (2010. július 1.). „Biophysical Characterization of an Ensemble of Intramolecular i-Motifs Formed by the Human c-MYC NHE III1 P1 Promoter Mutant Sequence”. Biophysical Journal 99 (2), 561–567. o. DOI:10.1016/j.bpj.2010.04.042. ISSN 0006-3495. PMID 20643075. PMC 2905117. 
  12. ↑ a b Wright, Elisé P. (2017. február 9.). „Identification of multiple genomic DNA sequences which form i-motif structures at neutral pH”. Nucleic Acids Research 45 (6), 2951–2959. o. DOI:10.1093/nar/gkx090. ISSN 0305-1048. PMID 28180276. PMC 5605235. 
  13. ↑ Sun, Daekyu (2009. május 14.). „The importance of negative superhelicity in inducing the formation of G-quadruplex and i-motif structures in the c-Myc promoter: implications for drug targeting and control of gene expression”. Journal of Medicinal Chemistry 52 (9), 2863–2874. o. DOI:10.1021/jm900055s. ISSN 0022-2623. PMID 19385599. PMC 2757002. 
  14. ↑ Pandit, Sarwar Ahmad (2017. június 21.). „An Insight into a Fascinating DMF-Water Mixed Solvent System: Physicochemical and Electrochemical Studies”. ChemistrySelect 2 (18), 5115–5127. o. DOI:10.1002/slct.201700553. ISSN 2365-6549. 
  15. ↑ a b Malliavin, Thérèse E. (2003. június 1.). „Stability of the I-motif Structure Is Related to the Interactions between Phosphodiester Backbones”. Biophysical Journal 84 (6), 3838–3847. o. DOI:10.1016/s0006-3495(03)75111-x. ISSN 0006-3495. PMID 12770889. PMC 1302965. 
  16. ↑ a b Abou Assi, Hala (2018. augusztus 16.). „i-Motif DNA: structural features and significance to cell biology”. Nucleic Acids Research 46 (16), 8038–8056. o. DOI:10.1093/nar/gky735. ISSN 0305-1048. PMID 30124962. PMC 6144788. 
  17. ↑ Yang, Bo (2013. december 19.). „Base-Pairing Energies of Proton-Bound Heterodimers of Cytosine and Modified Cytosines: Implications for the Stability of DNAi-Motif Conformations”. Journal of the American Chemical Society 136 (1), 282–290. o. DOI:10.1021/ja409515v. ISSN 0002-7863. PMID 24320604. 
  18. ↑ Lieblein, Anna Lena (2012. március 12.). „The Nature of Hydrogen Bonds in Cytidine⋅⋅⋅H+⋅⋅⋅Cytidine DNA Base Pairs”. Angewandte Chemie International Edition 51 (17), 4067–4070. o. DOI:10.1002/anie.201200549. ISSN 1433-7851. PMID 22411471. 
  19. ↑ a b Leroy, Jean Louis (1993. június 15.). „Acid multimers of oligodeoxycytidine strands: Stoichiometry, base-pair characterization, and proton exchange properties”. Biochemistry 32 (23), 6019–6031. o. DOI:10.1021/bi00074a013. ISSN 0006-2960. PMID 8389586. 
  20. ↑ a b c Peng, Yinghua (2009. szeptember 30.). „i-Motif Quadruplex DNA-Based Biosensor for Distinguishing Single- and Multiwalled Carbon Nanotubes” (angol nyelven). Journal of the American Chemical Society 131 (38), 13813–13818. o. DOI:10.1021/ja9051763. ISSN 0002-7863. PMID 19736925. 
  21. ↑ a b Wright, Elisé P. (2017. augusztus 30.). „Substitution of Cytosine with Guanylurea Decreases the Stability of i-Motif DNA”. Biochemistry 56 (36), 4879–4883. o. DOI:10.1021/acs.biochem.7b00628. ISSN 0006-2960. PMID 28853563. 
  22. ↑ Mir, B. (2017. június 5.). „The effect of the neutral cytidine protonated analogue pseudoisocytidine on the stability of i-motif structures”. Scientific Reports 7 (1), 2772. o. DOI:10.1038/s41598-017-02723-y. ISSN 2045-2322. PMID 28584239. PMC 5459817. 
  23. ↑ a b c Bhavsar-Jog, Yogini P. (2014. március 6.). „Epigenetic Modification, Dehydration, and Molecular Crowding Effects on the Thermodynamics of i-Motif Structure Formation from C-Rich DNA”. Biochemistry 53 (10), 1586–1594. o. DOI:10.1021/bi401523b. ISSN 0006-2960. PMID 24564458. PMC 3985701. 
  24. ↑ Lannes, Laurie (2015. június 30.). „Tuning the pH Response of i-Motif DNA Oligonucleotides”. ChemBioChem 16 (11), 1647–1656. o. DOI:10.1002/cbic.201500182. ISSN 1439-4227. PMID 26032298. 
  25. ↑ Xu, Baochang (2015. december 7.). „Regulation of telomeric i-motif stability by 5-methylcytosine and 5-hydroxymethylcytosine modification”. Organic & Biomolecular Chemistry 13 (20), 5646–5651. o. DOI:10.1039/c4ob02646b. ISSN 1477-0520. PMID 25886653. 
  26. ↑ Kanehara, Hideyuki (1997. február 1.). „Spectroscopic Evidence for the Formation of Four-Stranded Solution Structure of Oligodeoxycytidine Phosphorothioate”. Biochemistry 36 (7), 1790–1797. o. DOI:10.1021/bi961528c. ISSN 0006-2960. PMID 9048563. 
  27. ↑ a b Mergny, J. (1998. november 1.). „Kinetics and thermodynamics of i-DNA formation: phosphodiester versus modified oligodeoxynucleotides”. Nucleic Acids Research 26 (21), 4797–4803. o. DOI:10.1093/nar/26.21.4797. ISSN 1362-4962. PMID 9776737. PMC 147917. 
  28. ↑ a b c Day, Henry A. (2014. augusztus 1.). „i-Motif DNA: Structure, stability and targeting with ligands”. Bioorganic & Medicinal Chemistry 22 (16), 4407–4418. o. DOI:10.1016/j.bmc.2014.05.047. ISSN 0968-0896. PMID 24957878. 
  29. ↑ Miyoshi, Daisuke (2004. január 1.). „Duplex Dissociation of Telomere DNAs Induced by Molecular Crowding”. Journal of the American Chemical Society 126 (1), 165–169. o. DOI:10.1021/ja036721q. ISSN 0002-7863. PMID 14709080. 
  30. ↑ Cui, Jingjing (2013. október 15.). „The Effect of Molecular Crowding on the Stability of Human c-MYC Promoter Sequence I-Motif at Neutral pH”. Molecules 18 (10), 12751–12767. o. DOI:10.3390/molecules181012751. ISSN 1420-3049. PMID 24132198. PMC 6270392. 
  31. ↑ a b Sun, Daekyu (2009. május 14.). „The Importance of Negative Superhelicity in Inducing the Formation of G-Quadruplex and i-Motif Structures in the c-Myc Promoter: Implications for Drug Targeting and Control of Gene Expression”. Journal of Medicinal Chemistry 52 (9), 2863–2874. o. DOI:10.1021/jm900055s. ISSN 0022-2623. PMID 19385599. PMC 2757002. 
  32. ↑ Krishnan-Ghosh, Yamuna (2005. december 7.). „PNA forms an i-motif”. Chemical Communications (42), 5278–5280. o. DOI:10.1039/b510405j. ISSN 1359-7345. PMID 16244727. 
  33. ↑ Saxena, Sarika (2008. március 1.). „Structural polymorphism exhibited by a homopurine·homopyrimidine sequence found at the right end of human c-jun protooncogene”. Archives of Biochemistry and Biophysics 471 (2), 95–108. o. DOI:10.1016/j.abb.2008.01.015. ISSN 0003-9861. PMID 18262488. 
  34. ↑ Benabou, Sanae (2014. január 1.). „Solution equilibria of cytosine- and guanine-rich sequences near the promoter region of the n-myc gene that contain stable hairpins within lateral loops”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects 1840 (1), 41–52. o. DOI:10.1016/j.bbagen.2013.08.028. ISSN 0304-4165. PMID 24012973. 
  35. ↑ a b Lacroix, Laurent (2000. szeptember 1.). „Chemical Modification of Pyrimidine TFOs: Effect on i-Motif and Triple Helix Formation”. Archives of Biochemistry and Biophysics 381 (1), 153–163. o. DOI:10.1006/abbi.2000.1934. ISSN 0003-9861. PMID 11019831. 
  36. ↑ a b Zeraati, Mahdi (2018. április 23.). „I-motif DNA structures are formed in the nuclei of human cells”. Nature Chemistry 10 (6), 631–637. o. DOI:10.1038/s41557-018-0046-3. ISSN 1755-4330. PMID 29686376. 
  37. ↑ Kang, Hyun-Jin (2014. március 7.). „The Transcriptional Complex Between theBCL2i-Motif and hnRNP LL Is a Molecular Switch for Control of Gene Expression That Can Be Modulated by Small Molecules”. Journal of the American Chemical Society 136 (11), 4172–4185. o. DOI:10.1021/ja4109352. ISSN 0002-7863. PMID 24559432. PMC 3985447. 
  38. ↑ Zhang, Xi Yuan (2014. június 15.). „Crystal violet as an i-motif structure probe for reversible and label-free pH-driven electrochemical switch” (angol nyelven). Analytical Biochemistry 455, 55–59. o. DOI:10.1016/j.ab.2014.03.015. ISSN 0003-2697. PMID 24699211. 
  39. ↑ Warner, S. L. (2004. szeptember 1.). „Development of a new series of tricyclic pyrimido-indole inhibitors targeting Aurora kinases”. European Journal of Cancer Supplements 2 (8), 41. o. DOI:10.1016/s1359-6349(04)80134-4. ISSN 1359-6349. 
  40. ↑ Siddiqui-Jain, A. (2002. augusztus 23.). „Direct evidence for a G-quadruplex in a promoter region and its targeting with a small molecule to repress c-MYC transcription”. Proceedings of the National Academy of Sciences 99 (18), 11593–11598. o. DOI:10.1073/pnas.182256799. ISSN 0027-8424. PMID 12195017. PMC 129314. 
  41. ↑ Fernández, Sergio (2011. november 1.). „Influence of pH, temperature and the cationic porphyrin TMPyP4 on the stability of the i-motif formed by the 5'-(C3TA2)4-3' sequence of the human telomere”. International Journal of Biological Macromolecules 49 (4), 729–736. o. DOI:10.1016/j.ijbiomac.2011.07.004. ISSN 0141-8130. PMID 21777611. 
  42. ↑ Neidle, Stephen (2012). „RNA Quadruplexes”, 139–149. o, Kiadó: Elsevier. DOI:10.1016/b978-0-12-375138-6.00008-x. (Hozzáférés: 2020. december 16.) 
  43. ↑ a b c d e Sedghi Masoud, Shadi (2018. december 1.). „i-Motif-Binding Ligands and Their Effects on the Structure and Biological Functions of i-Motif”. Chemical and Pharmaceutical Bulletin 66 (12), 1091–1103. o. DOI:10.1248/cpb.c18-00720. ISSN 0009-2363. PMID 30504626. 
  44. ↑ Ni, Nan (2013. május 2.). „Macromol. Chem. Phys. 9/2013”. Macromolecular Chemistry and Physics 214 (9), 961. o. DOI:10.1002/macp.201370030. ISSN 1022-1352. 
  45. ↑ Nagasawa, Kazuo (2015. december 7.). „Synthesis of Macrocyclic Penta- and Tetraoxazoles as G-Quadruplex Ligands”. Heterocycles 90 (2), 866. o. DOI:10.3987/com-14-s(k)90. ISSN 0385-5414. 
  46. ↑ Sheng, Qiran (2017. december 7.). „Identification of new DNA i-motif binding ligands through a fluorescent intercalator displacement assay”. Organic & Biomolecular Chemistry 15 (27), 5669–5673. o. DOI:10.1039/c7ob00710h. ISSN 1477-0520. PMID 28567459. PMC 5708337. 
  47. ↑ Li, X. (2006. december 13.). „Carboxyl-modified single-walled carbon nanotubes selectively induce human telomeric i-motif formation”. Proceedings of the National Academy of Sciences 103 (52), 19658–19663. o. DOI:10.1073/pnas.0607245103. ISSN 0027-8424. PMID 17167055. PMC 1750900. 
  48. ↑ Fleming, Aaron M. (2017. április 5.). „4n–1 Is a "Sweet Spot" in DNA i-Motif Folding of 2'-Deoxycytidine Homopolymers”. Journal of the American Chemical Society 139 (13), 4682–4689. o. DOI:10.1021/jacs.6b10117. ISSN 0002-7863. PMID 28290680. 
  49. ↑ Wright, Elisé P. (2017. november 13.). „Identification of multiple genomic DNA sequences which form i-motif structures at neutral pH”. Nucleic Acids Research 45 (22), 13095–13096. o. DOI:10.1093/nar/gkx1178. ISSN 0305-1048. PMID 29140476. PMC 5728391. 
  50. ↑ a b Takahashi, Shuntaro (2020. december 1.). „Preferential targeting cancer-related i-motif DNAs by the plant flavonol fisetin for theranostics applications” (angol nyelven). Scientific Reports 10 (1), 2504. o. DOI:10.1038/s41598-020-59343-2. ISSN 2045-2322. PMID 32054927. PMC 7018961. 
  51. ↑ Zeraati, Mahdi (2018). „I-motif DNA structures are formed in the nuclei of human cells”. Nature Chemistry 10 (6), 631–637. o. DOI:10.1038/s41557-018-0046-3. PMID 29686376. 
  52. ↑ Amato, Jussara (2014. június 24.). „Noncanonical DNA Secondary Structures as Drug Targets: the Prospect of the i-Motif”. ChemMedChem 9 (9), 2026–2030. o. DOI:10.1002/cmdc.201402153. ISSN 1860-7179. PMID 24962454. 
  53. ↑ Chen, Yong (2012. január 1.). „Insights into the biomedical effects of carboxylated single-wall carbon nanotubes on telomerase and telomeres” (angol nyelven). Nature Communications 3 (1), 1074. o. DOI:10.1038/ncomms2091. ISSN 2041-1723. PMID 23011128. 
  54. ↑ Sushmita, Nautiyal: I-motif DNA: significance and future prospective, 2020. június 1.
  55. ↑ Yoga, Y. M. K. (2012. június 1.). „Contribution of the first K-homology domain of poly(C)-binding protein 1 to its affinity and specificity for C-rich oligonucleotides” (angol nyelven). Nucleic Acids Research 40 (11), 5101–5114. o. DOI:10.1093/nar/gks058. ISSN 0305-1048. PMID 22344691. PMC 3367169. 
  56. ↑ Kaiser, Christine E. (2017. június 28.). „Insight into the Complexity of the i-Motif and G-Quadruplex DNA Structures Formed in the KRAS Promoter and Subsequent Drug-Induced Gene Repression” (angol nyelven). Journal of the American Chemical Society 139 (25), 8522–8536. o. DOI:10.1021/jacs.7b02046. ISSN 0002-7863. PMID 28570076. PMC 5978000. 
  57. ↑ Uribe, Diana J. (2011. május 10.). „Heterogeneous Nuclear Ribonucleoprotein K and Nucleolin as Transcriptional Activators of the Vascular Endothelial Growth Factor Promoter through Interaction with Secondary DNA Structures” (angol nyelven). Biochemistry 50 (18), 3796–3806. o. DOI:10.1021/bi101633b. ISSN 0006-2960. PMID 21466159. PMC 3119528. 
  58. ↑ Tang, Wenhuan (2020. március 5.). „In vivo visualization of the i-motif DNA secondary structure in the Bombyx mori testis”. Epigenetics & Chromatin 13 (1), 12. o. DOI:10.1186/s13072-020-00334-y. ISSN 1756-8935. PMID 32138783. PMC 7059380. 
  59. ↑ Wang, Qin (2020. augusztus 1.). „A colorimetric and ratiometric glucose sensor based on conformational switch of i-motif DNA” (angol nyelven). Talanta Open 1, 100001. o. DOI:10.1016/j.talo.2020.100001. ISSN 2666-8319. 
  60. ↑ Song, Lei (2013. december 7.). „Drug Delivery: Efficient, pH-Triggered Drug Delivery Using a pH-Responsive DNA-Conjugated Gold Nanoparticle (Adv. Healthcare Mater. 2/2013)”. Advanced Healthcare Materials 2 (2), 380. o. DOI:10.1002/adhm.201370008. ISSN 2192-2659. 
  61. ↑ Takahashi, Shuntaro (2020. február 13.). „Preferential targeting cancer-related i-motif DNAs by the plant flavonol fisetin for theranostics applications”. Scientific Reports 10 (1), 2504. o. DOI:10.1038/s41598-020-59343-2. ISSN 2045-2322. PMID 32054927. PMC 7018961. 
  62. ↑ Li, Tao (2013. január 22.). „I-Motif-Programmed Functionalization of DNA Nanocircles”. Journal of the American Chemical Society 135 (4), 1593–1599. o. DOI:10.1021/ja3118224. ISSN 0002-7863. PMID 23312021. 

Fordítás

Ez a szócikk részben vagy egészben az i-motif DNA című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

Az itt található információk kizárólag tájékoztató jellegűek, nem minősülnek orvosi szakvéleménynek, nem pótolják az orvosi kivizsgálást és kezelést.
A cikk tartalmát a Wikipédia önkéntes szerkesztői alakítják ki, és bármikor módosulhat.

Read other articles:

Jung Hyung-don

Ini adalah nama Korea; marganya adalah Jung. Jung Hyung-donLahir7 Februari 1978 (umur 45)Busan, Korea SelatanMediaPelawak tunggal, televisiKebangsaanKorea SelatanTahun aktif2002-kiniGenreKomedi, HiburanDipengaruhiYoo Jae-suk, Park Myeong-suMemengaruhiNoh Hong-chul, Gil Seong-joon, Jeong Ga-eunSuami/istriHan Yu-ra (m. 2009)Karya terkenal dan peranAnggota Infinite Challenge dan Gag Concert Jung Hyung-donHangul정형돈 Hanja鄭亨敦 Alih AksaraJeong Hyeong-donMcCune–ReischauerChŏng Hy...

 

Перенара, Ти Джей

Ти Джей Перенара Общая информация Полное имя Томас Теканапу Раваката Перенара Родился 23 января 1992(1992-01-23) (31 год)Порируа, Новая Зеландия Гражданство  Новая Зеландия Рост 184[1] см Вес 91[1] кг Позиция скрам-хав Информация о клубе Клуб НТТ Докомо Ред Харрикейнз Клубна...

 

The Saturdays discography

The Saturdays discographyThe Saturdays performing in September 2011Studio albums4Compilation albums1Video albums2Music videos20EPs2Singles18 British-Irish girl group The Saturdays have released four studio albums, one compilation album, two extended plays and eighteen singles. The Saturdays were formed in 2007, with a number of different auditions through their management: Frankie Sandford, Rochelle Wiseman, Una Healy, Mollie King and Vanessa White were the successful auditionees and were gra...

Trinitrotoluol

TNT ist eine Weiterleitung auf diesen Artikel. Weitere Bedeutungen sind unter TNT (Begriffsklärung) aufgeführt. Strukturformel Allgemeines Name Trinitrotoluol Andere Namen 2,4,6-Trinitrotoluol Trinitrotoluen 2-Methyl-1,3,5-trinitrobenzol 2-Methyl-1,3,5-trinitrobenzen (IUPAC) 1-Methyl-2,4,6-trinitrobenzol TNT Trotyl AN Tol Tolit Tritol Tutol Summenformel C7H5N3O6 Kurzbeschreibung farblose bis gelbliche rhomboedrische Kristalle oder Nadeln[1] Externe Identifikatoren/Datenbanken CAS-Nu...

 

Val-d'Izé

Val-d'Izé La mairie. Administration Pays France Région Bretagne Département Ille-et-Vilaine Arrondissement Fougères-Vitré Intercommunalité Vitré Communauté Maire Mandat Bruno Delva 2020-2026 Code postal 35450 Code commune 35347 Démographie Gentilé Izéens Populationmunicipale 2 576 hab. (2020 en augmentation de 0,35 % par rapport à 2014) Densité 59 hab./km2 Géographie Coordonnées 48° 10′ 38″ nord, 1° 18′ 17″ ouest Altit...

 

Amon Göth

Amon GöthAmon Leopold Göth SS-Hauptsturmführer Data i miejsce urodzenia 11 grudnia 1908 Wiedeń, Austro-Węgry Data i miejsce śmierci 13 września 1946 Kraków Przebieg służby Lata służby 1931–1945 Formacja Schutzstaffel Jednostki SS-Totenkopfverbände Stanowiska Komendant obozu koncentracyjnego Plaszow Główne wojny i bitwy Aneksja AustriiII wojna światowa Odznaczenia Multimedia w Wikimedia Commons Cytaty w Wikicytatach Amon Leopold Göth (ur. 11 grudnia 1908 w Wiedniu,...

Городское поселение «Посёлок Октябрьский»

Городское поселение России (МО 2-го уровня)Городское поселение «Посёлок Октябрьский» 49°03′40″ с. ш. 140°13′40″ в. д.HGЯO Страна  Россия Субъект РФ Хабаровский край Район Ванинский Включает 1 населённый пункт Адм. центр Октябрьский История и география Площадь 122,0...

 

Mumi papua

Mumi di Lembah Baliem Mumi Papua adalah tradisi pengawetan jenazah manusia di wilayah pegunungan Pulau Papua. Berbeda dengan tradisi mumi yang berada di mesir, mumi yang berasal dari pulau Papua ini tak berada di dalam peti dan di balut kain, melainkan mumi ini masih berbentuk utuh dan berwarna gelap melalui pengasapan. Terdapat 5 suku di papua yang mempunyai tradisi kematian jenazah yang dijadikan mumi,diantaranya adalah suku Mek di Pegunungan Bintang, suku Dani (Hubula) di Lembah Baliem den...

 

Europa Nostra

Награда Europa Nostra, выпущенная в 2007 году Europa Nostra — общеевропейская федерация ассоциаций, созданная с целью популяризации и защиты культурного наследия и природной среды Европы. Федерация состоит из 250 неприбыльных некоммерческих организаций, работающих в 45 европейск...

Snatcher (video game)

1988 visual novel directed by Hideo Kojima 1988 video gameSnatcherPC-8801 cover artDeveloper(s)KonamiPublisher(s)KonamiDirector(s)Naoki MatsuiDesigner(s)Hideo KojimaProgrammer(s)Toshiya AdachiArtist(s)Yoshihiko OtaTomiharu KinoshitaWriter(s)Hideo KojimaComposer(s)Masahiro IkarikoPlatform(s)PC-8801, MSX2, PC Engine, Sega CD, PlayStation, Sega SaturnRelease NEC PC-8801 JP: November 26, 1988 MSX2 JP: December 13, 1988 PC-Engine Super CD-ROM² JP: October 23, 1992 Sega CD/Mega CD EU: December 15,...

 

Toaster Strudel

Brand of toaster pastries Toaster StrudelProduct typeToaster pastryOwnerGeneral MillsCountryUnited StatesIntroduced1985; 38 years ago (1985)Related brandsToaster ScramblesPrevious ownersPillsbury CompanyRegistered as a trademark inJuly 28, 1992; 31 years ago (1992-07-28)[1]TaglineSomething better just popped up and Get Zem GöingWebsiteOfficial website Toaster Strudel is the brand name of a toaster pastry, prepared by heating the frozen pastries in ...

 

Sam & Max Hit the Road

Sam & Max Hit the Road Разработчик LucasArts Издатель LucasArts Часть серии Sam & Max[d] Даты выпуска 1993 (DOS), 1995 (Mac) Жанр квест Создатели Геймдизайнеры Шон Кларк[en]Майкл СтеммльСтив ПерселлКолетт Мишо Композиторы Клинт БаджакянМайкл Лэнд[en]Питер МакКоннелл[en] Технические данные Платформ...

Banning (film)

1967 film This article needs additional citations for verification. Please help improve this article by adding citations to reliable sources. Unsourced material may be challenged and removed.Find sources: Banning film – news · newspapers · books · scholar · JSTOR (May 2022) (Learn how and when to remove this template message) BanningFilm posterDirected byRon WinstonScreenplay byJames LeeStory byHamilton MauleProduced byDick BergStarringRobert Wagn...

 

Yoshimi Ozaki

Japanese marathon runner Yoshimi OzakiYoshimi Ozaki in the Marathon at the 2012 Olympics in LondonPersonal informationBorn (1981-07-01) July 1, 1981 (age 42)Yamakita, Kanagawa, JapanHeight1.55 m (5 ft 1 in)Weight41 kg (90 lb)SportCountry JapanSportAthleticsEventMarathon Medal record World Championships 2009 Berlin Marathon Yoshimi Ozaki (尾崎 好美, Ozaki Yoshimi, born July 1, 1981) is a Japanese long-distance runner, who specializes in the marathon. She ...

 

Keele Street

Street in Toronto and York region in Ontario, Canada Keele StreetKeele within TorontoLocationToronto, Vaughan, KingNorth endKing Street, in the Holland MarshSouth endBloor StreetEastDufferin StreetWestJane Street Keele Street is a north–south road in Toronto, Vaughan and King in Ontario, Canada. It stretches 47 kilometres (29 mi), running from Bloor Street in Toronto to the Holland Marsh. South of Bloor Street, the roadway is today known as Parkside Drive, but was originally ...

Pakistan National Alliance

Not to be confused with National Alliance (Pakistan). Political party in Pakistan Pakistan National Allianceپاکستان قومی اتحاد PresidiumAbul Maududi (JI)Ahmad Noorani (JuP)Zahoor Illahi (PML)Asghar Khan (TeI)Founded5 January 1977 (1977-01-05)Dissolved24 January 1978 (1978-01-24)IdeologyConservatismCapitalismPolitical positionRight-wingColorsGreen SloganNizam-e-Mustafa (1977)Party flagPolitics of PakistanPolitical partiesElections Th...

 

Curry and Chips

British television sitcom Curry and ChipsWritten byJohnny SpeightDirected byKeith BeckettStarringSpike MilliganEric SykesNorman RossingtonKenny LynchCountry of originUnited KingdomOriginal languageEnglishNo. of series1No. of episodes6ProductionRunning time30 minutesProduction companyLondon WeekendOriginal releaseNetworkITVRelease21 November (1969-11-21) –26 December 1969 (1969-12-26) Curry and Chips is a British television sitcom broadcast in 1969 which was produced by London...

 

1880 United States presidential election in Colorado

Main article: 1880 United States presidential election 1880 United States presidential election in Colorado ← 1876 November 2, 1880 1884 →   Nominee James A. Garfield Winfield S. Hancock Party Republican Democratic Home state Ohio Pennsylvania Running mate Chester A. Arthur William H. English Electoral vote 3 0 Popular vote 27,450 24,647 Percentage 51.26% 46.03% County Results Garfield   40-50%   50-60%   60-70% Hanc...

Sant'Agata Fossili

Sant'Agata Fossili commune di Italia Tempat categoria:Articles mancats de coordenades Negara berdaulatItaliaRegion di ItaliaPiedmontProvinsi di ItaliaProvinsi Alessandria NegaraItalia Ibu kotaSant'Agata Fossili PendudukTotal365  (2023 )GeografiLuas wilayah7,71 km² [convert: unit tak dikenal]Ketinggian425 m Berbatasan denganCarezzano Castellania Gavazzana Sardigliano Cassano Spinola SejarahHari liburpatronal festival (en) Santo pelindungÀita Informasi tambahanKode pos15050 Zona...

 

Nirvana

Nirvana je grunge ë punk rockòwé karno z Seattle, Washington. Pòwstało òno w 1987 rokù w Seattle, Washington z jinicjatiwë Kurt Cobain (spiôw/gitara), Jason Everman (gitara), Krist Novoselic (basowô gitara) ë Chad Channing (perkùsëjô). Diskògrafijô Sztudijné platë 1989: Bleach (Sub Pop) 1991: Nevermind (DGC) 1993: In Utero (DGC) Platë live, zestôwczi, znowienia 1992: Incesticide (DGC) 1994: MTV Unplugged in New York (live) (DGC) 1996: From the Muddy Banks of the Wishkah (...

 

Strategi Solo vs Squad di Free Fire: Cara Menang Mudah!