Henry Fuseli tizennyolc gyerek közül a másodikként született Svájcban, Zürichben. Édesapja, Johann Caspar Füssli második generációs tájkép- és portréfestő volt. Fiát klerikusnak szánta, ezért a zürichi Caroline College-be íratta, ahol klasszikus műveltséget szerzett, és közeli barátságot kötött Johann Kaspar Lavaterrel. Húszévesen, 1761-ben el kellett hagynia Svájcot. Németországon keresztül kisebb-nagyobb megállókkal Angliába utazott, ahol eleinte kisebb írásokból tartotta fent magát. Itt ismerkedett meg Joshua Reynoldszal, akinek tanácsára a képzőművészet felé fordult. 1770-től 1778-ig Olaszországban tanult (Grand Tour).