Katolikus nagyanyja nevelte fel (később úgy nyilatkozott, hogy aki egyszer katolikus volt, az mindig az is marad, ugyanakkor elárulta szimpátiáit a taoizmus iránt is). Az Instituto de Cienciasban tanult. A filmkészítéssel már gyermekkorában kapcsolatba került, első filmjét 1986-ban forgatta. Ekkor már majdnem tíz évet dolgozott a make-up szakmában és az 1980-as évek elején még saját szolgáltató céget is alapított, Necropia néven és egyik alapítója volt a guadalajarai mexikói filmfesztiválnak is. Később filmgyártó céget hozott létre Tequile Gang néven.
1998-ban édesapját elrabolták Mexikóban, és ez hozzájárult ahhoz az elhatározásához, hogy külföldre költözzön. A kaliforniaiWestlake Village-ben él, Los Angeles egyik alvóvárosában. Felesége (főiskolai szerelme) Lorenza Newton, két lányuk van, Mariana és Marisa.
Közeli barátai Alfonso Cuarón és Alejandro González Iñárritu mexikói rendezők. Ők hárman gyakran befolyásolják egymás rendezői döntéseit, Cuarón A faun labirintusa egyik társproducere volt, és interjút is adtak hármasban (Charlie Rose-nak). 2007 elején mindhármukat Oscar-díjra jelölték: del Torót A faun labirintusa forgatókönyvéért, Cuarónt Az ember gyermeke(Children of Men) forgatókönyvéért, Iñárritut a Bábel rendezéséért és producereként.
Mint interjúiban és nyilatkozataiban maga del Toro is bevallotta, rendezőként vonzódik a szörnyetegekhez, filmjeiben gyakran és változatos formákban szerepelnek.
Guillermo del Toro–Chuck Hoganː The strain. A kór. A Kór-trilógia I. könyv; ford. Molnár Edit; Könyvmolyképző, Szeged, 2010 (Sötét örvény)
Guillermo del Toro–Chuck Hoganː The fall. A bukás. A kór-trilógia II. könyv; ford. Molnár Edit; Könyvmolyképző, Szeged, 2011 (Sötét örvény)
Guillermo del Toro–Chuck Hoganː The night eternal. Örök sötétség. A Kór-trilógia III. könyv; ford. Molnár Edit; Könyvmolyképző, Szeged, 2012 (Sötét örvény)