Színészcsaládban nőtt fel, Gérard és Elisabeth Depardieu filmszínészek fia, Julie Depardieu bátyja. 1974-ben a Nem is olyan rossz ember című filmben debütált, melyben édesapja volt a főszereplő. 1991-ben szerepelt a Minden áldott reggel című alkotásban, ugyancsak az apjával. 1995-ben két kategóriában is nevezték a César-díjra. Ugyanebben az évben súlyos motorbalesetet szenvedett, tizenhét operáción esett át. 1997-ben a Semmihasznák című filmben François Cluzet-vel szerepelt. 2002-ben Vincent Pérezszel játszott főszerepet a Le pharmacien de garde című filmben. Fertőzés következtében 2003 nyarán amputálni kellett a jobb lábát.
2004-ben Marc Olivier Fogiellel közösen írt egy szórakoztató jellegű könyvet Mindent megadni címmel: a könyv pszichoanalitikus módszerekről szól.
Halála
2008. október 13-án egy párizsi kórházban halt meg, vírus okozta súlyos tüdőgyulladás következtében. Feleségével, Elise Ventre-val egy közös gyermekük született.