Kezdetben támogatta Hernán Cortésmexikói expedícióját, de amint Cortes megpróbálta a meghódított területek fölötti ellenőrzést a saját maga hasznára megszerezni parancsba adta Pánfilo de Narváeznek, hogy tartóztassa le a konkvisztádort. Cortes azonban legyőzte Narváez seregeit, és a túlélőket kényszerítette, hogy csatlakozzanak hozzá. Ennek eredményeként Velázquez nem látott semmit a Mexikóban zsákmányolt aranyból.
1524-ben Santiago de Cuba városában megkeseredett emberként adta vissza a lelkét a Teremtőnek.
