Završio je akademiju Cagliarija. U ligi je debitirao 14. svibnja 2015. protiv Parme koju je njegov klub pobijedio 4:0.[2] U siječnju 2016. posuđen je talijanskom drugoligaškom klubu Como.[3][4] Dana 17. rujna 2017. postigao je svoj prvi gol za Cagliari i prvi ligaški gol i to protiv kluba S.P.A.L. koji je izgubio utakmicu 2:0.[5]
Inter Milan
Dana 12. srpnja 2019. poslan je na jednogodišnju posudbu u Inter Milan s obavezom kupnje nakon završetka posudbe.[6] Za klub je debitirao 26. kolovoza u ligaškoj utakmici u kojoj je Lecce poražen 4:0.[7][8] U UEFA Ligi prvaka debitirao je 17. rujna protiv Slavije Prag zamijenivši Marcela Brozovića u utakmici koja je završila 1:1. Na toj utakmici zabio je gol za izjednačenje u sudačkoj nadoknadi koji je ujedno bio i njegov prvi gol u ovom natjecanju te prvi u dresu Intera.[9] Svoj prvi ligaški gol za klub postigao je 9. studenog kada je Inter pobijedio Hellas Veronu 2:1.[10] Svoj prvi gol u Coppa Italiji postigao je 29. siječnja 2020. u utakmici četvrtfinala u kojoj je Inter pobijedio Fiorentinu 2:1.[11] Te je sezone s Interom igrao finale UEFA Europske lige u kojem je slavila Sevilla s 3:2.[12] Na kraju sezone uvršten je u momčadi sezone UEFA Europske lige i Serie A.[13][14]
S Interom je u sezoni 2020./21. osvojio ligu te je imenovan najboljim veznim igračem za tu ligašku sezonu.[15][16] Treću sezonu za redom je uvršten je u momčad sezone Serie A.[17][16]
Barella je u sezoni 2021./22. osvojio kup i superkup te je ponovno bio uvršten u ligašku momčad sezone.[18][19][20]
U sezoni 2022./23. ponovno je osvojio kup i superkup.[21][22] Igrao je u finalu UEFA Lige prvaka u kojem je pobijedio Manchester City s minimalnih 1:0.[23] Petu sezonu za redom imenovan je članom momčadi sezone Serie A. Također je drugiput u karijeri imenovan najboljim veznim igračem sezone Serie A.[24][25]
Reprezentativna karijera
Nastupao je za sve omladinske selekcije Italije od 15 do 21 godine. Sa selekcijom do 19 godina osvojio je srebro na Europskom prvenstvu 2016.,[26] a sa selekcijom do 20 godina broncu na Svjetskom prvenstvu 2017.[27]
Za A selekciju Italije debitirao je 10. listopada 2018. u prijateljskoj utakmici protiv Ukrajine koja je završila 1:1.[28] Svoj prvi gol za A selekciju postigao je 23. ožujka 2019. u kvalifikacijskoj utakmici za odgođeno Europsko prvenstvo 2020. protiv Finske koja je izgubila 2:0.[29] S Italijom je osvojio Europsko prvenstvo 2020.[30] Postigao je prvi gol utakmice za 3. mjesto UEFA Lige nacija 2020./21. u kojoj je Italija dobila Belgiju 2:1.[31]