Juan Perón je Isabelu upoznao 1950-ih u izgnanstvu u Panami, gdje je Isabela radila kao plesačica u noćnom klubu. Vjenčali su se 1960. u Španjolskoj.
Kada se Perón 1973. vratio u Argentinu i kandidirao za predsjednika, odabrao je Isabelu kao potpredsjedničkog kandidata. Nadao se da će je narod prihvatiti isto kao što je bio prihvatio Evu Perón, ali to s Isabel nije bio slučaj.
Nakon smrti muža naslijedila je njegov položaj, ali se ispostavilo da nema nikakvog autoriteta. Argentina je sve više tonula u terorizam i ekonomsku krizu, a peronistički pokret se podijelio na lijevu i desnu frakciju čiji su obračunali eskalirali ratom.
Godine 1976. Isabel je s vlasti zbacila vojska i pet godina držala u kućnom pritvoru. Nakon toga je otišla u progonstvo u Španjolsku.
Godine 2006. je u Argentini započela istraga zbog njene umiješanosti u likvidacije i nestanke ljevičarskih političara i aktivista. 12. siječnja 2007. je uhićena u Madridu temeljem argentinskog naloga za uhićenje. Španjolski sud je uzastopnim odgodama odbio izručenje Isabel Perón.
