הפרדוקס של פיטו הוא תצפית המראה שבהתייחס למינים שונים, נראה כי שכיחות הסרטן אינה קשורה למספר התאים באורגניזם, בשונה מבני אותו מין, אצלם מספר התאים נקשר באופן ישיר לסיכוי לחלות בסרטן. לדוגמה, שכיחות הסרטן בבני אדם גבוהה בהרבה משכיחות הסרטן בלווייתנים למרות שללווייתנים יש יותר תאים מבני אדם. אם ההסתברות לסרטן הייתה קבועה על פני תאים, אפשר היה לצפות שללווייתנים תהיה שכיחות גבוהה יותר של סרטן מאשר בני אדם. הפרדוקס של פיטו נקרא על שמו של הסטטיסטיקאי והאפידמיולוג האנגליריצ'רד פיטו, שצפה לראשונה בקשר.
היסטוריה
פיטו ניסח לראשונה את הפרדוקס בשנת 1977. כשכתב סקירה כללית של המודל הרב שלבי של הסרטן (אנ'), פיטו ציין כי על בסיס תא לתא, בני אדם היו הרבה פחות רגישים לסרטן מאשר עכברים. הוא הציע כפתרון כי שיקולים אבולוציוניים שהיו אחראים ככל הנראה לשיעורי קרצינוגנזה לכל תא, שונים בין המינים. הפרדוקס נותר בלתי פתור עד היום.
באותו מין
בתוך בני אותו המין, נראה כי הסיכון לסרטן וגודל הגוף נמצאים בקורלציה חיובית, אפילו לאחר בקרה כלפי גורמי סיכון אחרים[1].
מחקר אורך של 25 שנים על 17,738 עובדי מדינה בריטיים גברים, שפורסם ב-1998, הראה מתאם חיובי בין גובה לשכיחות סרטן עם רמה גבוהה של ביטחון סטטיסטי, גם לאחר שנבדקו גורמי סיכון כמו עישון.[2] מחקר דומה משנת 2011 של יותר ממיליון נשים בריטיות מצא עדויות סטטיסטיות חזקות לקשר בין סרטן לגובה, גם לאחר בדיקה של מספר גורמי סיכון סוציו-אקונומיים והתנהגותיים.[3] ניתוח משנת 2011 של סיבות המוות של 74,556 כלבים מבויתים מצפון אמריקה מצא ששכיחות הסרטן הייתה הנמוכה ביותר בגזעים הקטנים יותר, דבר המאשש את התוצאות של מחקרים קודמים.[4]
בין מינים שונים
עם זאת, בין מינים שונים, הקשר מתפרק. במחקר משנת 2015, גן החיות של סן דייגו סקר תוצאות מ-36 מיני יונקים שונים בגודלם, החל מעכבר הדשא המפוספס, במשקל 51 גרם, ועד לפיל הגדול, שמשקלו מתקרב ל-100,000 ק"ג. המחקר לא מצא קשר מובהק סטטיסטית בין גודל הגוף לשכיחות הסרטן, מה שמציע תמיכה אמפירית לתצפית הראשונית של פיטו.[5]
שיקולים אבולוציוניים
האבולוציה של הרב-תאיים דרשה דיכוי של סרטן במידה מסוימת, ונמצאו קשרים בין מקורות הרב-תאיות לסרטן. על מנת לפתח גופים גדולים יותר ותוחלת חיים ארוכה יותר, אורגניזמים נדרשו לדיכוי סרטן רב יותר. עדויות מצביעות על כך שאורגניזמים גדולים, כמו פילים, פיתחו יותר עמידות לסרטן. הסיבה המוצעת לכך שלאורגניזמים בגודל בינוני יש מעט יחסית מהגנים הללו היא שהיתרון של מניעת סרטן שהעניקו גנים אלה היה פחות מהחסרונות שלהם, למשל הפחתה בפוריות.[6]
מינים שונים פיתחו מנגנונים שונים לדיכוי סרטן.[7] בינואר 2015, במאמר שפורסם ב-Cell Reports נטען שמצאו גנים בלווייתן קשת שעשויים להיות קשורים לאריכות ימים.[8] בערך באותו זמן, צוות שני של חוקרים זיהה פוליסכריד בחולד עירום שנראה חוסם התפתחות של גידולים.[9] באוקטובר 2015, שני מחקרים בלתי תלויים הראו שלפילים יש 20 עותקים של גן מדכא סרטן TP53 בגנום שלהם, כאשר לבני אדם ויונקים אחרים יש רק אחד.[10] מחקר נוסף הראה 14 עותקים של הגן הקיים ב-DNA של ממותות משומרות, אבל רק עותק אחד של הגן ב-DNA של תחש נהרות ושפנאים, קרובי משפחתו החיים הקרובים ביותר של הפיל.[11] הגן מדכא הגידול TP53 מסמן חלבון שמזהה אתרים פגועים ב-DNA, או תא שחווה לחץ. לאחר מכן, החלבון TP53 מאט את צמיחת התא לתקופה קצרה שבמהלכה יתוקנו הנזקים שנגרמו לDNA, במקרה בו הנזק שנגרם הוא בלתי הפיך החלבון יהרוג את התא (אפופטוזה). יכולת משופרת לתקן נזקי DNA עשויה להסביר את דיכוי הסרטן שנצפה בפילים. התוצאות מצביעות על קשר אבולוציוני בין גודל בעלי חיים ודיכוי הגידול, כפי שטען פיטו.
שיקולים מטבוליים וגודל תא
מאמר משנת 2014 ב- Evolutionary Applications הדגיש את מה שכינו הכותבים - "יחס לא מוערך במידה רבה של גודל תאים הן לחילוף החומרים והן לקצבי חלוקת התא בין המינים" כגורמי מפתח העומדים בבסיס הפרדוקס, והגיע למסקנה ש"לאורגניזמים גדולים יותר יש חלוקת תאים יותר גדולה ויותר איטית עם מחזור אנרגיה נמוך יותר. כל זה מפחית משמעותית את הסיכון לחלות בסרטן". [12]
הכותבים טענו כי גודל התא אינו אחיד בין מיני יונקים, מה שהופך את גודל הגוף לפרוקסי לא מושלם למספר התאים באורגניזם (לדוגמה, הנפח של כדורית דם אדומה בודדת של פיל הוא בערך פי ארבעה מנפח של כדורית דם של אדם). יתר על כן, תאים גדולים יותר מתחלקים לאט יותר מתאים קטנים יותר, הבדל שמתערב באופן אקספוננציאלי לאורך החיים - תוחלת האורגניזם. פחות חלוקת תאים פירושה פחות הזדמנויות למוטציות סרטניות, ומודלים מתמטיים של שכיחות סרטן רגישים מאוד לשיעורי חלוקת התאים. בנוסף, לבעלי חיים גדולים יותר יש בדרך כלל קצב חילוף חומרים בסיסי נמוך יותר, בעקבות קשר לוגריתמי הפוך מוגדר היטב[דרושה הבהרה]. כתוצאה מכך, התאים שלהם יגרמו פחות נזק לאורך זמן ליחידת מסת גוף. יחד, גורמים אלה עשויים להסביר חלק ניכר מהפרדוקס.
מחקר רפואי
היכולת הנראית לעין של בעלי חיים גדולים לדכא סרטן במספר עצום של תאים עוררה מחקר רפואי פעיל בנושא.
בניסוי אחד, עכברי מעבדה שונו גנטית כדי לבטא מצב של "always-on" (בעברית: תמיד פעיל. כלומר, ולא מושבת על ידי הגן MDM2) באנטיגנים פעילים של TP53, בדומה לאלו שנמצאו בפילים. העכברים שעברו מוטציה הפגינו יכולת דיכוי גידול מוגברת, אך גם הראו סימני הזדקנות מוקדמת. [13]
מחקר אחר הציב את p53 תחת פיקוח רגולטורי רגיל ולא מצא סימנים להזדקנות מוקדמת. ההנחה היא שתחת המקדם המקורי שלו p53 אינו גורם להזדקנות מוקדמת, בניגוד ל-p53 המבוטא באופן מכונן. [14]
^Schiffman, Joshua (8 באוקטובר 2015), "Potential Mechanisms for Cancer Resistance in Elephants and Comparative Cellular Response to DNA Damage in Humans", JAMA, 314 (17): 1850–60, doi:10.1001/jama.2015.13134, PMC4858328, PMID26447779{{citation}}: (עזרה)
^Keane, Michael; Semeiks, Jeremy; Webb, Andrew E.; Li, Yang I.; Quesada, Víctor; Craig, Thomas; Madsen, Lone Bruhn; van Dam, Sipko; Brawand, David; Marques, Patrícia I.; Michalak, Pawel; Kang, Lin; Bhak, Jong; Yim, Hyung-Soon; Grishin, Nick V.; Nielsen, Nynne Hjort; Heide-Jørgensen, Mads Peter; Oziolor, Elias M.; Matson, Cole W.; Church, George M.; Stuart, Gary W.; Patton, John C.; George, J. Craig; Suydam, Robert; Larsen, Knud; López-Otín, Carlos; O’Connell, Mary J.; Bickham, John W.; Thomsen, Bo; de Magalhães, João Pedro (6 בינואר 2015). "Insights into the Evolution of Longevity from the Bowhead Whale Genome". Cell Reports. 10 (1): 112–122. doi:10.1016/j.celrep.2014.12.008. PMC4536333. PMID25565328. {{cite journal}}: (עזרה)
