נולד בהמבורג בשם משה פרנקפורטר, בן הרב מנחם מנדל פרנקפורטר וצפורה (לבית לוין); מאוחר יותר שינה את שמו על שם הפילוסוף משה מנדלסון. אחיו היה רפאל אריה הירש, אביו של רש"ר הירש. נישא לפוגלכן פיליפ נוישטטל. פרטים אוטוביוגרפיים רבים אודותיו מפוזרים בספרו "פני תבל".
למד אצל אביו, וגם אצל דודו (אחי אביו) הרב יהודה ליב פרנקפורטר לבית שפירא (רל"ש; אלטונא 1743–1836), מחבר הפירוש לתורה "הרכסים לבקעה" ורבי יצחק ברנייס[2]. בהשפעתו של נפתלי הרץ וייזל נמשך לתנועת ההשכלה.
עיקר יצירתו של מנדלסון חובר בבגרותו בשנת תקס"ז ובזקנותו, ונאסף לספר מוסר ההשכל "פני תבל", אוסף שיריו ומליצותיו ומוסריו, הערוך במתכונת מחברות עמנואל אך תוך שמירה על צחות הלשון ותוכן ראוי. הספר כולל חמישים וחמש מחברות העוסקות במוסר, פירושים למקרא, דברי הערכה על רבנים ומשוררים, התייחסות למאורעות התקופה, ביקורת וסאטירה, ושירים רבים בהם שלושה אפוסים: תרגום בעיבוד חופשי של "מות הבל" מאת גסנר, "תולדות אברהם", ו"תולדות יוסף".
השירה של מנדלסון דידקטית ומפוארת, מיוסדת על בקיאות במקרא ובלשון הקודש, ממשיכה את דרכם של נפתלי הרץ וייזל ושלום הכהן, אך בהיקף שירי רחב יותר ובסגנון פשוט יותר. כשספרו יצא לאור לאחר מיתתו, נותרו אך מעט קהל קוראים עברי בגרמניה. בשל כך זכה למעט תהודה ונשכח, על אף היקף יצירתו.
^יחזקאל דוקס, חכמי אה"ו, באתר היברובוקס. וכן כתב בעצמו בסוף הקדמתו לספרו "פני תבל" "יום ד׳ בחודש הגאולה, תר"ך, הוא יום הולדתי וזכיתי לבן שבעים ושמונה".
