בשנות התבגרותו התעניין רותקו בפוליטיקה. בשנות רדיפות הסנטור ג'וזף מקארתי, לאחר תקופת רוזוולט, נמנע רותקו מלבטא את דעתו הפוליטית והשקפת עולמו החברתית ביצירתו האמנותית, כמו ציירים אמריקאים אחרים ובתוכם גם אמנים יהודיים רבים. קל היה להם להתכנס בתחומי האמנות המופשטת, הציור הטהור והבלתי–פיגורטיבי.
רותקו נותר אלמוני למדי עד שנת 1960, והתקיים מהוראת האמנות.
יצירתו
רותקו, שהיה בין מייסדי אסכולת ניו יורק, התבלט בהתמקדותו ברגשות בסיסיים ונהג למלא את ציוריו על פי רוב במספר קטן של צבעים בולטים, כמעט ללא פרטים גלויים לעין. בכך ניתן לראות בו סמן מקדים לאמנות שדות הצבע שמשתמשים במשטחי צבע נרחבים ככלי עיקרי להבעה. יצירתו נחשבת לרוב אקספרסיוניסטית ומופשטת, למרות שרותקו לא הסכים להיכלל תחת תוויות. הוא התעקש שאינו אמן אבסטרקט ושתיאור זה לא מדויק, בדיוק כמו תיאורו כאמן שדות צבע. רותקו אמר- "המטרה היחידה שלי היא לבטא רגשות אנושיים בסיסיים... טרגדיה, אקסטזה, אבדון וכולי... והעובדה שהמון אנשים נשברים בבכי כשמציגים להם את התמונות שלי מראה שאני יכול להעביר את הרגשות האנושיים הבסיסיים האלה... האנשים שבוכים לפני התמונות שלי חווים את אותה החוויה הרוחנית שהייתה לי, כשציירתי אותן. ואם אתה, כמו שאתה אומר, מתרגש רק מהיחסים בין הצבעים- אז פספסת את הפואנטה."
בשביל רותקו, צבע הוא "רק כלי". מטרת ציור שדות הצבע היא לבטא רגשות אנושיים ודתיים באופן טהור.
בתחילת דרכו בשנות ה-30 של המאה העשרים חבר עם האמנים אדולף גוטליב ובארנט ניומן לצייר מילטון אייברי. הם הרבו לבקר את אייברי בביתו שבניו יורק ונסעו יחדיו בקיץ לטיולים לגלוסטר ולדרום וורמונט הרחק משאון העיר. הם ציירו נופים ושם התוודעו לכל הנושא של שדות צבע. החבורה נהגה להתחלק יחדיו בתשלום למודל אותה הרבו לרשום ולצייר.
רותקו הציג בציוריו אווירה עצובה המשקפת את הצד האפל של האנושות המודרנית לאחר מלחמת העולם השנייה. ב-1935 הקים יחד עם הצייר אדולף גוטליב את קבוצת הציירים הידועים בשם "העשרה" (The Ten). לפי קטלוג התערוכה בגלריה בה הציגו, המשימה של הקבוצה הייתה "להפגין כנגד האקוויוולנטיות היוקרתית של האמנות האמריקנית וכנגד ציור ליטרלי (literal, פשוטו כמשמעו)." הקבוצה ראתה עצמה כיורשים של האוונגרד האירופאי, שהונהג על ידי אמנים כמו מונדריאן.
יצירתו של רותקו מאופיינת ביצירת משטחים גדולים המחלקים את בד הציור לרצועות רוחב. רצועות אלו, הנוצרות בעזרת צורות גאומטריות מלבניות, מצוירות כך ששוליהן מתמזגים זה בזה. בין ציוריו המוקדמים ניתן אף למצוא מוטיבים גאולוגיים המאירים את יצירתו המופשטת והמאוחרת יותר. רותקו היה סודי לגבי שיטת העבודה שלו, וסריקות של עבודתו הראו שהשתמש בדבק ובביצים שעורבבו יחד עם צבעי השמן. יצירותיו מתאפיינות בשקיפות כתוצאה משימוש בשכבות ומצבע שמן מדולל בטרפנטין. הם כמעט תמיד בעלי ממדים ענקיים מכיוון שרותקו רצה ליצור ציור שיעטוף את הצופה ויהווה עבורו חוויה חשובה. בנוסף, הוא המליץ להתבונן בעבודותיו בקרבה המרבית שמאפשר המוזיאון למקסום החוויה הרוחנית והרגשית.
בתחילת שנות היצירה שלו בטכניקת שדות הצבע (שנות ה-60) הרבה להשתמש באדום וצהוב, וככל שהדיכאון שלו החמיר כך התרחק מצבעים אלו והשתמש בסגול, כחול ואף שחור.
בשנת 1958 הזמין האדריכל פיליפ ג'ונסון סדרה של ציורי קיר מרותקו, למסעדת "ארבע העונות" (אנ') בניו יורק. הפרויקט הושלם כעבור שנה, אך רותקו לא שבע נחת מהעובדה שציוריו ישמשו רקע לארוחות גורמה, ולא יזכו לתשומת הלב הראויה. משום כך, בחר, כעבור שנים, להעביר תשע מתוך העבודות האלו לגלריית טייט בלונדון, שאותה העריך מאוד. הציורים הגיעו לידי גלריית טייט ביום בו נודע על מותו של רותקו והוצגו בחלל מיוחד עם תאורה שעוצבה על ידיו. מאוחר יותר, עם בניית הבניין החדש, הועברו הציורים אליו לחלל תצוגה דומה, שמאפשר למבקרים להתרשם מיצירתו של רותקו באופן שביקש.
בשנת 1967 שב רותקו לשתף פעולה עם ג'ונסון ב"קפלת רותקו" ביוסטון, טקסס, שבעבורה יצר 14 יצירות המרכיבות ביחד מיצב.
בנובמבר 2005, שנים אחרי מותו, שבר ציור של רותקו משנת 1953, "מחווה למאטיס" (שמן על בד), את שיא המחיר לציור שלאחר מלחמת העולם, בהשיגו מחיר של 22.5 מיליון דולר.
במאי 2007 נמכר ציור אחר של רותקו, "מרכז לבן" (אנ') משנת 1950, ב-72.8 מיליון דולר, במכירה פומבית של אמנות בת זמננו שקיים בית המכירות סותבי'ס בניו יורק, ובכך קבע שיא חדש במכירה פומבית, הן לעבודה של רותקו והן ליצירת אמנות עכשווית. רוכש הציור הנחשב לאבן דרך בהתפתחותו של האמן, היה המיליארדר דייוויד רוקפלר, שרכש אותו ב-1960 ושילם עליו 10,000 דולר בלבד.
זרם האבסטרקט המופשט נחשב לתנועת האוונגרד האמריקאית הראשונה ושינה את פני האמנות האמריקאית. רותקו היה לאמן משפיע וחשוב שהיווה השראה לאמנים רבים אחריו, ביניהם הציירת אגנס מרטין, ששיבחה אותו על "הגיעו לאפס המוחלט כך ששום דבר לא יכל לעמוד בדרכה של האמת".
כתב יד גנוז של רותקו על פילוסופיית האמנות שלו בכותרת "The Artist's Reality", הובא לדפוס בידי בנו כריסטופר וראה אור בהוצאת אוניברסיטת ייל במהלך 2006.