בסיום לימודיו נישא לרוזה בת יוסף נבון, והחל לעסוק במסחר, תוך קביעת עתים ללימוד תורה מדי ערב לצד הרב נחמן אנג'יל, הרב נסים יהודה דנון, הרב חנניה גבריאל ואחרים בישיבת "גיני", ובהמשך בישיבתו הפרטית של הראשון לציון הרב יעקב מאיר. כשש שנים לאחר נישואיו היה שותפו במסחר של בן ציון קורונל, ובהמשך של אחיו יוסף שאול אלישר עד לשנת 1927 (ה'תרפ"ז).
נמנה עם מייסדי ההתאחדות העולמית של היהודים הספרדים, כיהן כסגן נשיא הוועד המכין של ההתאחדות ושימש גם כחבר בוועד הפועל שארגן את הוועידה העולמית של "האיחוד העולמי של הקהילות הספרדיות" - ההתאחדות העולמית בגלגולה השני. כחבר החברא קדישא וועד העדה הספרדית בירושלים, ייצג את בני עדות המזרח בוועד הלאומי וכציר באספת הנבחרים הראשונה והשנייה מטעם ארגון "עדות המזרח בארץ ישראל". כן שימש כחבר בלשכת בני ברית, חבר בהנהלת בנק "קופת עם" וחבר המועצה שלו משנת 1920 (ה'תר"ף), חבר הנהלת בנק מזרחי, חבר מועצת "בנק הלוואות" ו"הבנק האפותיקאי הכללי", ונמנה עם ראשוני החברים היהודים ב"לשכת המסחר הכללית" שהוקמה בירושלים בשנת 1919 (ה'תרע"ט) מחדש על ידי השלטון הבריטי.
בבחירות הראשונות לעיריית ירושלים שהתקיימו באפריל 1927 נבחר אלישר מחדש לעיריית ירושלים, ובשנת 1930 התפטר ממנה יחד עם החברים היהודים האחרים כמחאה על אי מינויו של סגן ראש העירייה חיים סלומון לממלא מקום ראש העירייה לאחר יציאת ראש העירייה ראע'ב נשאשיבי ללונדון.[1] בשנת 1931 (ה'תרצ"א) נבחר לשמש כנשיא ועד הקהילה של כנסת ישראל, ובכך הכין את הקרקע להצטרפות רבנים ספרדים למשרדי הרבנות.
לאחר מאורעות תרפ"ט פעל לסייע לנפגעים ובעיקר לשיקום הסוחרים ועסקיהם, ולסידור מעמדם של תושבי העיר העתיקה בירושלים. כן נמנה עם מייסדי בית הכנסת ישורון בעיר, והיה חבר בוועדה הממשלתית לבירור בעיות השחיטה שהקים הרברט סמואל.
שלט רחוב יצחק ש. אלישר בירושלים
הלך לעולמו ב-9 ביולי 1933. בהלווייתו שהתקיימה בירושלים השתתפו אלפים[2], ובסופה נקבר בהר הזיתים.
על מצבתו נכתב: "פ"נ ר' יצחק שמעיה בהרה"ג הראשון לציון חיים משה אלישר זצ"ל: יליל עדר תועה, על העדר אב ורועה; צדיק תמים עצום ורב, למדן מופלג ובר לבב. חריף שכל איש אשכולות, מושלם בכל המעלות; קל ברגליו לדבר מצווה, סמל היושר וענוה. שמעיה נקרא בשמו, נשיא אלקים היה בעמו; אך לפתע חסנו נשבר והמות עליו התגבר. למרום נשא בסערה, ונשמתו עלתה בטהרה; יבכו בנים בנפול עטרה, בהועם חכמה וטהרה. שר וגדול בישראל, חסר מגזע גאוני בבל; רחם נא יה על איש האמת, אשר גזרת יספה בלי עת.
