צ'ארלס והנרייט נישאו בקנטרברי ב-13 ביוני1625, כחודש וחצי לאחר מותו של המלך ג'יימס הראשון ועלייתו של צ'ארלס לשלטון. הנרייט מארי, שחונכה בצרפת כקתולית, לא יכלה להיות מוכתרת רשמית כמלכת אנגליה משום שטקס ההכתרה היה אנגליקני.
נישואי הזוג המלכותי לא היו מאושרים בתחילתם. המלך גירש כמעט את כל משרתיה הצרפתיים של המלכה, אותם הביאה עימה מצרפת, וכמעט כל מפגש בין בני הזוג היה נגמר בריב ובצעקות. המלכה הנרייט שנאה את דוכס בקינגהאם, חביבו של המלך שנהג לסכסך בין השניים ולהלבות את אי שביעות רצונו של המלך מרעייתו, אולם לאחר מותו של הדוכס בשנת 1628 היחסים בין בני הזוג התחממו מאוד ונוצר ביניהם קשר הדוק שנשאר במהלך כל נישואיהם, אולם סירובה של המלכה לוותר על דתה הקתולית גרמו לניכור בינה לבין העם הבריטי.
ילדים
לזוג נולדו שבעה ילדים:
צ'ארלס ג'יימס, דוכס קורנוול (1629–1629) – נפטר לאחר לידתו.
במהלך עשר השנים הראשונות של המלכה הנרייט באנגליה היא התרחקה מהפוליטיקה והשקיעה את זמנה בעיקר עם משפחתה ובשעשועי החצר. אולם בשנת 1637 היא פתחה ביחסים דיפלומטים עם הכס הקדוש, שלחה שגריר מטעמה לרומא והפעילה בבריטניה סוכן מטעם האפיפיור שהתחיל להמיר את דתם של רבים מבני האצולה הבריטית לקתוליות.
מעשיה של המלכה הדאיגו את העם האנגלי שהתנגד לאפיפיור. לאור התסיסה בסקוטלנד ותחילת מלחמת הבישופים היא החלה במאמצים לגייס כסף לעזור לבעלה ולצבאו, אולם נסיונותיה לגייס כסף מהאפיפיור אורבנוס השמיני ומהצרפתים הקתולים הרגיזו רבים באנגליה וחיבלו במאמציו של צ'ארלס להרגיע את הרוחות.
באוגוסט 1642, עם פרוץ מלחמת האזרחים המלכה הנרייט שהתה בהולנד, שם גייסה כספים שנועדו לעזור לתומכי המלוכה. היא חזרה לאנגליה בתחילת 1643 עם נשק וחיילים והצטרפה לכוחות המלוכנים בצפון המדינה. לאחר מספר חודשים ביורק היא הצטרפה לבעלה באוקספורד, אולם ביולי 1644, כאשר מעמדו של המלך כמעט והתרסק, המלכה הנרייט ברחה למשפחתה בצרפת יחד עם בניה. המלך צ'ארלס הוצא להורג בשנת 1649.
גלותה ושנותיה המאוחרות
המלכה הנרייט התיישבה בחצר המלוכה של אחיינה, המלך לואי הארבעה עשר. בתה הפעוטה של המלכה, הנסיכה הנרייטה אן, שנולדה רק חודש לפני שנמלטה, נשארה באנגליה יחד עם אחת מנשות החצר והובאה לצרפת רק שנתיים לאחר מכן. המלכה הגולה חינכה את בתה הנרייטה בצרפת כקתולית וניסתה גם להמיר את דתו של בנה הנרי, דבר שגרם לקרע בינה לבין בנה הבכור, צ'ארלס.
