עלילת המשחק מתקיימת בעולם הפנטזיה האפלה של סדרת משחקי דיאבלו, סנקטוארי, ומתרחשת 20 שנה לאחר סיום המשחק השני. דקארד קיין (Deckard Cain) ואחייניתו, לאה (Leah), חוקרים נבואה אפלה בקתדרלה של טריסטרם (בה אירע המשחק הראשון) כשכוכב מסתורי נופל מהשמיים ומתרסק לתוך הקתדרלה, פוער חור באדמה אליו נעלם דקארד.
חלק ראשון
השחקן מגיע לגבולותיה של העיר הראשית, טריסטרם החדשה (New Tristram), במטרה לחקור את הכוכב הנופל שפגע בקתדרלה, ממנה כעת נוהרים אל-מתים שקמו לתחייה. השחקן מצטרף ללאה לקתדרלה כדי להציל את קיין. לאחר שהציל את קיין, מגלה השחקן כי הדרך היחידה להגיע לכוכב היא להביס את המלך לאוריק, שליטה לשעבר של ממלכת קונדוראס שידוע כעת כ"מלך השלדים" (Skeleton King). השחקן יוצא לחפש את הכתר של המלך במטרה להחיות אותו ולהביס אותו בעזרתו של הנפח היידריג איימון (Haedrig Eamon). לאחר מציאת הכתר יורד השחקן למעמקי הקתדרלה עד שנתקל בלוחם ממסדר הטמפלרים שנפל בשבי של כת הנקראת "הברית האפלה". השחקן מחלץ את הטמפלר, מגלה כי שמו קורמק (Kormac) ומסתייע בו כדי להביס את לאוריק. בירידה לתחתית הבור מגלה השחקן כי הכוכב הוא למעשה אדם המכונה "הזר", שלא זוכר דבר למעט זה שחרבו נשברה לשלושה חלקים בזמן שנפל.
השחקן יוצא במסע למצוא את שלושת חלקי החרב עקב השערתו של קיין כי החזרתה לזר תחזיר לו את זכרונותיו. את החלק הראשון מוצא השחקן במאורת הקאזארה, שבט אנשי-עז שנשלטים על ידי הברית האפלה, שם מגלה כי מגדה (Maghda), מכשפה שמנהיגה את הברית האפלה, פועלת כדי למנוע ממנו להשיג את החרב. את החלק השני מוצא במקדש הטבוע ובדרך מסייע לנוכל בשם לינדון (Lyndon). החלק השלישי נלקח על ידי מגדה בזמן שהשחקן מנסה להילחם בחברי הכת שלה. מגדה מנסה לכפות על קיין לתקן את החרב אך נכשלת כשלאה הורגת את חברי הכת בפרץ אנרגיה קסומה, מגדה הורגת את קיין ובורחת עם הזר. בשניותיו האחרונות, קיין מתקן את החרב ומטיל על השחקן את המשימה של להחזירה אל הזר החטוף וחושף כי גם החרב וגם הזר הם ממקור מלאכי. השחקן רודף אחרי מגדה למעמקי מרתפי העינויים של המלך לאוריק, שם מוצא את הזר אחרי קרב אלים במיוחד עם הקצב (the Butcher) ומחזיר לו את חרבו. זכרונותיו של הזר שבים אליו והוא חושף כי הוא למעשה המלאך טיריאל, מלאך הצדק. נגעל מחוסר נכונותם של אחיו המלאכים לסייע לבני האדם במלחמתם בגיהנום, טיריאל מוותר על אלמותיותו ובוחר להפוך לבן אנוש, ומגיע לסנקטוארי כדי להזהיר את האנושות מהגעתם של אדוני השדים בליעל, אדון השקרים ואזמודן, אדון החטא.
חלק שני
השחקן נוסע לקלדיום יחד עם טיריאל ולאה במטרה לעצור את מגדה מלזמן את בליעל ואזמודן. השחקן יוצא לאתר את מגדה באלקארנוס (Alcarnus) בהתאם להוראות שקיבל מאשירה (Asheara), מפקדת זאבי הברזל, דמות החוזרת מדיאבלו 2, בזמן שלאה וטיריאל חיפשו עדויות לפלישתו של בליעל בביובים של העיר. השחקן פוגש בקוסמת צעירה המציגה את עצמה כאירינה (Eirena) שהגיחה מעידן אחר ומסתיע בה וביכולתיה להביס אשליות כדי להביס את מטילי האשליות של מגדה ולהגיע למכשפה. השחקן נלחם במגדה במאורתה ומביס אותה. מיד לאחר מכן שב השחקן לקלדיום כדי לחלץ את לאה מהשומרים המלכותיים. קיסר קלדיום, הילד האקאן השלישי, מאשים את השחקן ואת חבריו באי סדר בעיר ומורה על הוצאתם להורג, השחקן נמלט מהשומרים ובורח לביובים, שם לאה חושפת כי אימה, המכשפה אדריה (Adria), מכשפת הכפר טריסטרם מהמשחק הראשון, עדיין חיה. השחקן מסייע ללאה להציל את אדריה.
אדריה חושפת שהמפתח להבסת כוחות הגיהנום היא אבן הנשמה השחורה, אבן מיוחדת שנוצרה על ידי המכשף המשוגע זולטאן קול (Zoltun Kulle) בעלת היכולת לכלוא את שבעת האדונים של הגיהנום להשמיד אותם לנצח. לאה מסבירה כי מסדר ההורדרים הרגו את קול לפני שיוכל לסיים את הכנת האבן, ושראשו הכרות נטמן בנווה המדבר דאלגור. אדריה שולחת את השחקן להשיב את ראשו של המכשף. בעזרתה של לאה, הקבוצה מחיה את רוחו של קול, וטיריאל מנחה אותו להפעיל את אבן הנשמה השחורה. אחרי שהשחקן ולאה מוצאים שי מבחנות מדמו של קול ואת גופו שנשמר בארכיון שבנה בלב המדבר, קול קם לתחייה ומראה לשחקן היכן נמצאת אבן הנשמה השחורה אך מנסה לקחת אותה עבור עצמו. השחקן הורג את קול ולוקח את אבן הנשמה השחורה בחזרה לקלדיום, עם חזרתו, מגלה השחקן כי העיר הותקפה על ידי כוחותיו של בליעל, השחקן נלחם את כס המלכות בארמון הקיסר ושם מגלה כי בליעל עטה את דמותו של הקיסר כדי לשטות בו, נלחם בו ומביס אותו. לאה לוכדת את נשמתו של בליעל באבן הנשמה השחורה, וחווה חיזיון על השד אזמודן שפולש לסנקטוארי דרך מכתש אריאט, שנוצר אחרי שטיריאל השמיד את אבן העולם בסוף המשחק השני.
חלק שלישי
הקבוצה נוסעת למבצר הנמצא על סף המכתש, ומגלים כי הוא כבר מותקף על ידי צבאו של אזמודן. טיריאל מנחה את השחקן לסייע למגני המבצר, להבעיר את מדורות הסימון על חומות המבצר ולהעלות את הקטפולטות לסיוע בלחימה. השחקן יורד לשלביו הנמוכים של המבצר, אליהם חדרו כוחותיו של אזמודן, מביס את השד גום (Ghom), אדון הגרגרנות. השחקן יוצא לשדה הקרב, משמיד את כלי המלחמה של אזמודן ואת צבאותיו, ומגיע ללב מכתש אריאט עצמו, ומשמיד את לב החטא, המעניק את כוחו לאזמודן. הפילגש של אזמודן, סידאה (Cydaea), אדונית התאווה, מנסה להגן על הלב, אך מובסת על ידי השחקן שאז נלחם ומביס את אזמודן עצמו, ולאה לוכדת את נשמתו באבן הנשמה השחורה.
השחקן שב למבצר ומגלה כי אדריה בגדה בו. אדריה שירתה את דיאבלו מההתחלה, ומגלה כי אביה של לאה הוא בנו של המלך לאוריק, איידן, הלוחם מהמשחק הראשון והנודד האפל שנשלט על ידי דיאבלו מהמשחק השני. אדריה משתמשת בכוחה של אבן הנשמה השחורה כדי להחיות את דיאבלו כאשר לאה משמשת ככלי דרכו מגיע לעולם, עם כוחות כלל אדוני הרשע בגיהנום ששאב מהאבן, דיאבלו הופך לרשע העליון (the Prime Evil) ומתחיל בלחימה כנגד גן עדן.
חלק רביעי
השחקן מגיע לגן עדן ומגלה שהוא תחת מתקפה. אימפיריאוס, מלאך הכבוד, מאשים את השחקן ואת טיריאל בנפילתו של גן עדן ומייאש את טיריאל. השחקן נלחם ומביס את השד איסקאטו (Iskatu) ופוגש באית'ריאל (Itherael), מלאך הגורל, ששולח אותו להציל את אוריאל (Auriel), מלאכית התקווה, מידיו של ראקאנות' (Rakanoth), אדון הייאוש, בספריית הגורל. אחרי שמציל את אוריאל ומשיב את התקווה לכוחות גן עדן, השחקן סוגר את הקרעים ביקום המאפשרים לשדים להיכנס לגן עדן, ויוצא, יחד עם טיריאל, לעצור את דיאבלו מלהגיע לקשת הקריסטל, מקור הכוח למלאכי גן עדן. השחקן מצליח להביס את דיאבלו לבדו ועוצר את הלחימה בגן אדן. טיריאל בוחר לשוב למועצה האינג'ירית כמלאך החכמה, אך נשאר בן תמותה, ומתחייב ליצור ברית קבועה בין מלאכים לבני האדם.
משחקיות
דמויות
חמשת סוגי הדמויות אשר ניתן לשחק במשחק (מימין לשמאל): נזיר, ברברי, ציידת-שדים, מכשף-רופא, ומכשפה.
במשחק סה"כ 7 סוגי דמויות מהם ניתן לבחרו את המשחק, 5 במשחק המקורי, אחת נוספת מהרחבת המשחק ואחת נוספת מתוכן ניתן להורדה (DLC) שפורסם ב-2017. בשונה ממשחקים קודמים בסדרה, השחקן יכול לבחור לשחק כל דמות כזכר או כנקבה, זאת אף על פי שכל דמות מבוססת על דמות מקורית בעל מין מוגדר בעלת עלילה וסיפור רקע מיוחד לה. כלל הדמויות בהן השחקן משחק במשחק הן מגזע הנפילים.
רופא האליל (באנגלית: Witch Doctor) הוא מטיל כשפים עם יכולות המזכירות שאמאניזם ווודו. רופא האליל יכול לזמן מפלצות, להטיל קללות, לקצור נשמות ולזרוק רעלים ופצצות על אויביו. רופא האליל משתמש במשאב מסוג מאנא. בעלילת המשחק שמו נזיבו (Nazeebo).
הברברי (באנגלית: Barbarian) הוא לוחם עוצמתי המיומן בהחזקת שני כלי נשק בו זמנית. הברברי הופיע בעבר בדיאבלו 2] ויכולותיו מבוססות על אלו של הדמות במשחק זה. משאב הברברי הוא זעם, שנוצר ונצבר על ידי תקיפת אויבים, ספיגת נזק או בשימוש של יכולות מסוימות. בעלילת המשחק הדמות היא של נקבה, ברברית בשם סוניה (Sonya).
הקוסם (באנגלית: Wizard) הוא מטיל כשפים עוצמתי בעל יכולותך מגוונות החל מלהטיל ברקים, אש וקרח ועד האטת הזמן וטלפורטציה. הקוסם הוא הגרסה המחודשת של המכשפת מדיאבלו 2 והמכשף מדיאבלו 1 ויכולותיו מבוססות על דמויות אלו. הקוסם משתמש במשאב בשם כוח ארקני (arcane power). בעלילת המשחק הדמות היא של נקבה, קוסמת בשם לי מינג (Li-Ming), מינג היא תלמידתה של איסנדרה, המכשפת מדיאבלו 2, שהוכיחה את יכולותיה הטבעיות להטיל קסמים בגיל צעיר.
הנזיר (באנגלית: Monk) הוא לוחם פנים אל פנים, משתמש באמנויות לחימה לשתק אויבים, להתמגן מנזק ולהסיט קליעים וחצים, לתקוף במהירות ולהטיל מכות עוצמתיות. משחקיות דמות הנזיר משלבת את האלמנטים הלוחמניים של דמות המתנקשת של דיאבלו 2 עם מוטיב "לוחם הקודש" של הפאלאדין, דמות הנזיר אינה מבוססת וחסרת קשר לדמות הנזיר מהרחבת דיאבלו: להבות הגיהנום. המשאב בו משתמש הנזיר הוא רוח, שנצבר לאט באמצעות תקיפה ומגדיל את הגנתו של הנזיר. בעלילת המשחק שמו קאראזים (Kharazim).
צייד השדים (באנגלית: Demon Hunter) הוא לוחם המתמחה בלחימה מרחוק על ידי שימוש בקשתות, סכיני הטלה ופצצות. צייד השדים הוא הדמות היחידה לה שני משאבים שונים לשימוש בקרב - משמעת ושנאה, שנאה היא משאב המתאושש מהר ונועד לתקיפות בזמן שמשמעת נועה ליכולות הגנתיות המערבות אקרובטיקה או צללים. בעלילת המשחק הדמות היא של נקבה, ציידת שדים בשם ואלה (Valla).
הצלבן (באנגלית: Crusader) הוא לוחם פנים אל פנים המשתמש במגוון רחב של שלי נשק ומגנים. לצלבן מגוון יכולות הנוגעות במהירות תנועתו, תקיפות מטווח קצר ורבות אחרות. המשאב בו משתמש הצלבן הוא חרון אף ודומה בהתנהגותו לזעם. דמות הצלבן הוספה עם הרחבת קוצר הנשמות שפורסמה למשחק. בעלילת המשחק הדמות היא של נקבה, צלבנית בשם ג'והאנה (Johanna).
הנקרומנסר (באנגלית: Necromancer, בעברית: מעלה באוב) הוא מטיל כשפים בנושא מוות. מבוסס על דמות הנקרומנסר המופיעה בדיאבלו 2, הוא מתמחה בשליטה על המתים על ידי זימון נתינים כגון שלדים מהלכים, החייאת אויבים מתים כעבדים או שימוש בגופותיהם כאמצעי ליכולותיו, וזאת במקביל לשימוש בקסמי דם כדי להחליש את התקיפות וההגנות של אויביו.
