את תחילת דרכו במוזיקה עשה עת רכש את הגיטרה הראשונה בגיל העשרה וכן בלימודי אופרה שמימנה אחותו.
לימודי האופרה ואימוניו בשחייה אפשרו לו להשיג שליטה על הנשימה באופן שאפשר לו לשיר משפטים ארוכים מבלי לחדש את הנשימה כמו בשיר "Crying", וזאת על אף מחלת האסתמה ממנה סבל מאז ילדותו.
בתקופת הופעותיו ב-Café Lena הזמינה מועצת האמנות של מדינת ניו יורק את מקליין להיות "הטרובדור של נהר ההדסון" וכך בילה את הקיץ בהופעות בעיירות עמק ההדסון.
האלבום הראשון של מקליין, "Tapestry", שהוקלט בחברת Mediarts בברקלי בשנת 1969, הגם שעורר ביקורות חיוביות, זכה להצלחה מוגבלת מאוד. בעקבות הכישלון הפסיקה חברת Mediarts את ההתקשרות עם מקליין אך חברת יונייטד ארטיסטס רקורדס זיהתה את הפוטנציאל שלו והקליטה את להיטו הראשון, "אמריקן פאי", בסוף מאי 1971. בהופעה הראשונה עם השיר החריג באורכו זכה ליחס אדיש מצד הקהל. ההפצה המסחרית של השיר החלה בנובמבר אותה שנה על גבי סינגל. מפאת אורכו של השיר חולקה היצירה לשניים והודפסה משני צידי התקליט. במהירות רבה מצא עצמו הלהיט בראש מצעד המכירות האמריקאי ומקליין הפך לכוכב בינלאומי מוכר. מילות השיר זכו להתייחסות רבה ולפרשנות אך מקליין עצמו סירב להתייחס לפרשנויות ולמשמעות השיר ותרם למסתורין. אולם, כיום ידוע שהשיר נכתב לזכרו של זמר הרוקנרול המצליח באדי הולי, שנהרג בתאונת מטוס ב-1959, תאונה שקיבלה את הכינוי "היום שבו מתה המוזיקה".
לאור הצלחת שני הלהיטים, שבה יונייטד ארטיסטס והוציאה את התקליט הראשון שלו בהדפסה מחודשת שזכתה, כצפוי, להצלחה גדולה יותר.
במהלך שנות ה-70 הוסיף מקליין להופיע ולהקליט, אך העדיף להישאר נאמן לאמת האמנותית שלו ונמנע מליצור להיטים נוסחתיים על יסוד להיטיו הקודמים ולמחזר את הצלחותיו. תקליטיו זכו להצלחה מוגבלת, אך הופעותיו תמיד מילאו אולמות.
בשלהי שנות ה-70 ניהל מקלין רומן ממושך עם נערה ישראלית בשם אורלי צרפתי (כיום אורלי זיו הגרה בטורונטו). קשר זה נמשך 7 חודשים ופסק בראשית שנות ה-80.
בתחילת שנות ה-80 חזר לתודעה עם שני שירים שפילסו את דרכם לצמרת מצעדי המכירות.
להיטה הידוע של רוברטה פלאק, "הורג אותי ברכות בשירו" ("Killing Me Softly with His Song") נכתב על ידי נורמן גימבל, ופלאק הקליטה לו גרסה ב-1973. השיר בוצע לראשונה ב-1972 על ידי לורי ליברמן. ליברמן טענה, שאחרי שהאזינה לשיר "כיסאות ריקים" של דון מקליין (מתוך אלבומו American Pie), היא עברה חוויה חזקה של הזדהות, וכתבה על כך שיר. כשסיפרה על כך לגימבל, הוא כתב את השיר, שהולחן על ידי צ'ארלס פוקס ובוצע על ידי ליברמן. המלחין פוקס הכחיש את היותה של ליברמן המקור לשיר. הוא טען, שגימבל והוא כתבו את השיר, נתנו אותו לליברמן, וזו העירה שהשיר מזכיר לה את תגובתה הרגשית החזקה למשמע שירתו של דון מקליין. מקליין עצמו טוען עד היום, שהוא אכן היווה את ההשראה לשיר של גימבל[1].
בשנת 2016 הודה מקליין כי תקף את אשתו ואם שני ילדיו, פטרישה שנייר מקליין, בביתם במדינת מיין. הוא נעצר אך שוחרר בעסקה שכללה תשלום קנס[2]. השניים נפרדו ומקליין הודה פומבית כי הוא מנהל קשר רומנטי עם דוגמנית שצעירה ממנו ב-50 שנה[3].
בשנת 1978 הופיע מקלין בישראל. ביוני2018 הגיע מקליין לשתי הופעות בישראל, האחת בפארק רעננה והשנייה ברדינג 3 בתל אביב[4].
.svg){kind=logo}
