ב-28 באוקטובר1533, בהשפעתו של האפיפיורקלמנס השביעי, נערך הסכם נישואים בין אנרי לבין קטרינה דה מדיצ'י, כאשר שניהם היו בני 14 שנה בלבד. היא ילדה לו עשרה ילדים, אולם היו לו גם שלוש מאהבות שילדו לו שלושה ילדים נוספים. המאהבת הבולטת ביותר שלו הייתה דיאן דה פואטייה, שהייתה מבוגרת ממנו ב-20 שנים. דה פואטייה הייתה בת סודו ויועצתו של המלך בנושאים שונים ואף חתמה על מסמכים מלכותיים, תוך שהיא דוחקת את אשתו החוקית, קטרינה דה מדיצ'י והופכת בעלת עוצמה רבה יותר בחצר. ב-1536 נפטר אחיו יורש העצר פרנסואה דה פראנס ואנרי תפס את מקומו. ב-1547 נפטר אביו המלך פרנסואה הראשון ואנרי ירש את הכתר בשם אנרי השני.
המלך אנרי השני היה קתולי אדוק. הוא רדף את ההוגנוטים, העלה רבים מהם על המוקד, וגזר מאסר עולם על רבים אחרים. אולם לא היה בכל אלה כדי לדכא את הכפירה הפרוטסטנטית של ההוגנוטים, ומלחמות הדת בצרפת שהחלו ב-1562 נמשכו עד 1596.