סות'רן נולדה בוואלי סיטי שבדקוטה הצפונית וגדלה במיניאפוליס, שם סיימה את לימודיה בבית הספר התיכון המרכזי שבעיר. בגיל 18 עזבה את ביתה כדי לפתח את כישורי המשחק שלה, בתחילת דרכה הופיעה בעיקר בתור ניצבת. קיבלה חשיפה ראשונה בשנת 1934 בסרט המוזיקלי "ילד המיליונים" לצידו של אדי קנטור. ב-1937 גילמה את טוני פמברטון בקומדיה של אוטו פרמינגר "סכנה - אהבה בעבודה". הופיעה ב-1940 בקומדיית הפשע של לויד בייקון "אח סחלב" בתור פלורנס אדמס חברתו של הגנגסטר ג'וני סאטו (אדוארד ג'י רובינסון). תפקידה בסרט המוזיקלי זוכה האוסקר "גברת היי טובה" ב-1942 היה זה שנתן לה את הדחיפה לתפקידה הגדול ביותר בתחילת דרכה בקומדיה הקלאסית של ג'וזף ל. מנקייביץ' "מכתב לשלוש נשים" בתור אשת הקריירה הנשואה ריטה פייפס שכותבת סיפורים לאופרות סבון רדיופוניות.
בשנות ה-50 התפרסמה בזכות תפקידה הראשי בחמש עונות קומדיית המצבים "מזכירה פרטית" בתור המזכירה הפרטית סוזן מק'נמרה. על תפקידה בסדרה קיבלה סות'רן שלוש מועמדויות לפרס אמי ומועמדות אחת לקומיקאית הטובה ביותר.[דרוש מקור] בשנת 1958 קיבלה סדרה על שמה, "המופע של אן סות'רן" בה גילמה את קטי אוקונור, עוזרת הנהלת בית מלון בניו יורק. הסדרה עצמה זכתה בפרס גלובוס הזהב וסות'רן הייתה מועמדת לפרס אמי בפעם החמישית.
התחתנה ב-1936 עם השחקן רוג'ר פרייאור והתגרשה ממנו לאחר שבע שנים. פחות משבוע לאחר גירושיה נישאה בשנית לשחקן רוברט סטרלינג, לזוג נולדה בת אחת, השחקנית טישה סטרלינג. השניים התגרשו לאחר שש שנות נישואים. נפטרה בשנת 2001 כתוצאה מאי-ספיקת לב. על שמה של סות'רן ישנם שני כוכבים בשדרת הכוכבים של הוליווד, של מצלמת וידאו על עבודתה הקולנועית וטלוויזיה על עשייתה בטלוויזיה האמריקאית.
.svg){kind=logo}
