בדומה לסרטים הקודמים בסדרה, הסרט עוקב אחר עלילותיו של קפטן ג'ק ספארו, שודד ים הרפתקן בגילומו של ג'וני דפ. סרט זה מתמקד בחיפושו של ספארו אחר מעיין הנעורים בתקווה לזכות בחיי נצח.
נכון לספטמבר 2011, הסרט הפך לשובר קופות וניצב במקום השלישי במצעד שוברי הקופות ברחבי העולם, אחרי "רובוטריקים 3" ו"הארי פוטר ואוצרות המוות". הסרט גם הפך לסרט השמיני בהיסטוריה שפרץ את רף המיליארד וכיום ניצב במקום ה-31 בטבלת שוברי הקופות של כל הזמנים.
קפטן ג'ק ספארו נמצא בלונדון על-מנת להציל את ג'ושאמי גיבס, החובל הראשון הנאמן שלו, שעומד למשפט. הוא מבריח אותו ממשפט תלייה, אך במהרה שניהם נלכדים על ידי השלטונות הבריטיים. ג'ק מובל למלך אנגליה אז, ג'ורג' השני, אשר מנסה לגייס אותו להפלגה למעיין הנעורים כדי להקדים את הספרדים. המלך ג׳ורג׳ ממנה את קפטן הקטור ברבוסה להיות אחראי על ההפלגה, יריבו הוותיק של ספארו וכעת קפטן בשירות הכתר. ספארו מסרב להצטרף למשלחת תחת פיקודו של ברבוסה, ומצליח לברוח לפאב סמוך לארמון.
בפאב, ג׳ק מגלה שמישהו שמתחזה לו מגייס צוות להפלגה. הוא מתעמת עם המתחזה ומגלה שזו למעשה מכרה מעברו, אנג'ליקה (פנלופה קרוז). באותו זמן, גיבס עומד להיתלות, אך ברבוסה מציע לו עסקה: גיבס יביא לברבוסה את המפה למעיין הנעורים, וגזר הדין יבוטל. גיבס מוציא את המפה ושורף אותה. הוא אומר לברבוסה שלמד את המפה היטב וזוכר אותה בעל פה, בכך כופה על ברבוסה לצרף אותו להפלגה וגם לחוס על חייו.
חיילי הארמון מגיעים לפאב, וג'ק ואנג'ליקה בורחים מפניהם. בזמן המנוסה, אנג׳ליקה מספקת לג׳ק פרטים על הפולחן של המעיין, ומרדימה אותו. ג'ק מתעורר, ומגלה שהוא על הספינה "נקמתה של המלכה אן", הספינה של אדוארד טיץ', הידוע בכינויו ״שחור הזקן.״ על הסיפון נודע לו שאנג׳ליקה היא החובלת הראשונה של הספינה, מעמד אשר קיבלה לאחר ששכנעה את שחור הזקן שהיא בתו האבודה.
ג'ק מנסה ליזום מרד על הספינה, והמלחים מתעמתים עם הזומבים של שחור הזקן, המפקדים על הספינה. אך כאשר נראה שהמרד הצליח, יוצא לפתע שחור הזקן מתאו. בעזרת חרבו המכושפת הוא שולט על חבלי הספינה וקושר את כל המלחים המורדים. אכזריותו של שחור הזקן נחשפת כאשר הוא מוריד את המלח שהיה במשמרת לסירת הצלה, ושורף אותו בפרץ אש שיוצא מחרטום הספינה. אנג׳ליקה מבטיחה לג׳ק שאם יעזור לה, היא תביא לו את ״הפנינה השחורה״, ספינתו שנגנבה על ידי ברבוסה, ונלכדה בבקבוק על ידי שחור הזקן. לאחר מכן, ג׳ק מגלה ששחור הזקן מפליג למעיין הנעורים כיוון שההגאי שלו חזה שעוד שבועיים אדם בעל רגל אחת יהרוג אותו. שחור הזקן מאיים על ג'ק, אם לא ייתן לו את המצפן המיוחד שלו בכדי שיסייע לו למצוא את הדרך למעיין. הוא מכין בובת וודו בדמותו של ג'ק, דוקר ושורף את הבובה וג׳ק מסכים.
במהלך המסע למעיין, צוות "נקמתה של המלכה אן" מגיעים למפרץ קצף הגלים, שבו שוחות בנות הים. שחור הזקן מוריד את המלחים לצוד בת ים, על מנת להשיג דמעה שתשמש אותו לטקס שיתקיים במעיין. קרב עקוב מדם מתחיל בין המלחים לבנות הים הקטלניות. לבסוף, פיליפ, מלח צעיר ונוצרי-אדוק לוכד בת ים אחת שנשארה בחיים. בת הים נלקחת שבי, והמסע ממשיך לעבר ה״סאנטיאגו״, ספינתו הנטושה בפרא של חואן פונסה דה ליאון, היכן שנמצאים הגביעים שבעזרתם יש לשתות ממעיין הנעורים. שחור הזקן שולח את ג׳ק להביא את הגביעים, וג׳ק פוגש שם בברבוסה. יחד הם מנסים למצוא את הגביעים, אך מוצאים שהספרדים הקדימו אותם ולקחו את הגביעים למחנה שלהם. ג'ק וברבוסה מתגנבים למחנה הספרדי על מנת לחלץ את הגביעים, אך נלכדים במהרה. בשבי, ברבוסה מספר לג'ק שאינו מעוניין כלל למצוא את המעיין, והוא יצא למסע המפרך בשביל לנקום בשחור הזקן, על שהטביע את הספינה "הפנינה השחורה" וגרם לו לאבד את רגלו. ג׳ק וברבוסה מצליחים להימלט מהשבי, וג׳ק לוקח את הגביעים ומביא אותם לשחור הזקן.
מיקומו של המעיין נחשף בפני ג׳ק, וצוות "הנקמה" מגיעים לייעדם. מיד לאחר מכן, צבאו של ברבוסה מהאימפריה הבריטית מגיעים גם הם למעיין. קרב גדול מתפתח בין צוות "הנקמה" לבין ברבוסה ואנשיו, שבסופו דוקר ברבוסה את שחור הזקן בחרבו המורעלת. במאמצים נואשים להציל את אביה, אנג׳ליקה נוגעת בחרב והארס חודר גם לעורה. בעודם גוססים, הספרדים מגיעים למעיין, הורסים את הגביעים ומשמידים את המקום, בטענה שזה הוא מקום של כפירה ופגאניות. בת הים אשר דמעתה נלקחה בייסורים עבור הפולחן, עשתה את דרכה למעיין והחזירה לג׳ק את הגביעים שהושלכו למים על ידי הספרדים, ומפצירה בו לא לבזבז את דמעתה לשווא. היא חוזרת לפיליפ, אשר ננטש פצוע ביער ומבקש ממנה מחילה, מיוסר מרגשי אשם על שלכד אותה. בת הים מנשקת אותו ובכך מעניקה לו את היכולת לנשום מתחת למים.
ג׳ק מצליח למלא את הגביעים בטיפותיו האחרונות שהמעיין העניק. כששלבי הפולחן הושלמו, ג׳ק מרמה את שחור הזקן ואנג׳ליקה, מקריב את שחור הזקן ונותן לאנג׳ליקה לשתות ללא ידיעתה מהגביע המכיל את דמעת בת הים אשר מעניק חיים, על חשבון חייו של זה אשר שותה מהגביע ללא דמעת בת הים. אנג'ליקה מתרפאת ושחור הזקן מת.
ברבוסה משתלט על "נקמתה של המלכה אן" ועל חרבו המכושפת של שחור הזקן. הוא מאס בשירות תחת מלך אנגליה ומורה למלחים לשוט לעבר טורטוגה, אי השודדים. ג'ק לוקח את אנג'ליקה לאי בודד, אותו אי אשר ננטש בו בעבר, מחשש שהיא עשויה לנקום בו, ומשאיר אותה שם.
סצינות הסיום: ג׳ק פוגש את גיבס על החוף, והם דנים על שחרור הפנינה השחורה מהבקבוק. בקטע נוסף שמגיע לאחר כתוביות הסיום, נראית אנג׳ליקה על האי, ובובת הוודו של ג'ק נסחפת אליה[3].
צוות השחקנים
ג'וני דפ - קפטן ג'ק ספארו, פיראט הרפתקן, מנסה למצוא את המעיין.
ג'פרי ראש - קפטן הקטור ברבוסה, יריבו של ג'ק, הוא נמצא תחת פקודתו של שליט האימפריה הבריטית והוא מוביל את הצי האנגלי, ברבוסה אינו רוצה למצוא את המעיין אלא את שחור הזקן ולהרגו על כך שהטביע את "הפנינה השחורה" וגרם לו לאבד את רגלו.
פנלופה קרוז - אנג'ליקה טיץ', בתו של שחור הזקן ואישה מעברו של ג'ק.
איאן מקשיין - שחור הזקן / אדוארד טיץ', פיראט ידוע לשמצה. מחזיק בחרב בעלת כוחות מיוחדים. שחור הזקן הוא הקפטן של "נקמתה של המלכה אן" והוא נחוש בדעתו למצוא את המעיין. שחור הזקן הוא הנבל הראשי של הסרט.
קווין מקנלי - ג'ושאמי גיבס, החובל הראשון וידידו הטוב של ספארו.
סם קלאפלין - פיליפ סוויפט, מיסיונר אשר הובא על ידי אנג'ליקה לאביה כדי לטהר את נשמתו.