מקורה של המשפחה בקסטרום פרנטי (Castrum Farneti) ועדות לקיומה ניתן למצוא כבר בשנת 984. אחד מבני המשפחה, פייטרו, נזכר כמגן הגיבלינים בטוסקנה ב-1110. בני משפחה נוספים לקחו חלק במלחמות בטוסקנה עד שב-1319 התיישבו בטושיה שבלאציו ורכשו את העיירה פארנזה. בעקבות בריתות ושיתופי פעולה עם קרדינלים מובילים הצליחו להגדיל את שטחם בלאציו, שהייתה חלק ממדינת האפיפיור. למשל, ב-1368 סייע ניקולו פארנזה לאפיפיור אורבנוס החמישי במלחמותיו נגד הגיבלינים ובתמורה זכה בנחלות בצפון לאציו ובפריווילגיות שהציבו את משפחתו באותו מעמד כמו משפחות רומאיות עתיקות ונכבדות כבית אורסיני ומשפחת קולונה.
במהלך המאה ה-15 הורחבו נחלות המשפחה עד אגם בולסנה. חלק מבני המשפחה היו מצביאים-שכירים ברומא וסיינה, אחד מהם, רנוצ'יו פארנזה (1390–1450) זכה לתואר סנטור רומא. בנו, פייר לואיג'י, נשא לאשה בת משפחתו של האפיפיור בוניפקיוס השמיני, משפחת קסטני, אחת העתיקות והמכובדות ברומא. בתו הייתה ג'וליה פארנזה היפה, שבגיל 19 ונשואה (לאורסינו אורסיני), שימשה כפילגשו של האפיפיור אלכסנדר השישי לבית בורג'ה. אחיה, אלסנדרו, זכה בהשתדלותה לתואר קרדינל ולימים היה לאפיפיור פאולוס השלישי. הוא הורה להקים את ארמון פארנזה במרכז רומא כבית מגורי המשפחה. הארמון קיים עד היום ומשמש את שגרירותצרפת.
את נכדו, שנקרא אף הוא אלסנדרו, מינה האפיפיור לקרדינל בגיל 14. את בנו הבלתי-חוקי פייר לואיג'י, מינה למפקד צבא מדינת האפיפיור (גונפלוניירה) והעניק לו את העיר קסטרו (בלאציו), שטחים לחופי אגם בולסנה ותואר של דוכס. ב-1545 הכתיר את בנו לדוכס פארמה. בנו, אוטאביו, הוכתר ב-1547 בתואר הכפול דוכס פארמה ופיאצ'נצה.
ב-1641 התגלע סכסוך בין אודוארדו פארנזה לבין משפחת ברבריני ובן המשפחה, האפיפיור אורבנוס השמיני. בעקבות הסכסוך נודה אודוארדו מהכנסייה וצבא האפיפיור צר על קסטרו. אודוארדו ארגן קואליציה בהשתתפות דוכס ונציה, פירנצה ומודנה. המלחמה והמצור על קסטרו, שחוללו הרס מוחלט של העיר, נמשכו עד 1644 ולאחר מותו של אורבנוס השמיני הוצתו מחדש וכלו רק ב-1649.
